Эффект сайт: 30 отличных веб-сайтов с примерами использования параллакс-скроллинга

08.07.2021 alexxlab

Содержание

Какой эффект даёт продвижение сайтов?

1. Увеличение продаж

Конечным результатом поисковой оптимизации должны стать:

Увеличение продаж
Стабильный SEO-трафик
Узнаваемость бренда
Уменьшение затрат

Если Вы обратились к профессионалам за услугами SEO — это однозначно говорит о стремлении создать или повысить эффективность сайта как канала продаж. Посещаемый качественный сайт, предлагающий востребованный товар, обязательно будет продавать. После анализа первичных результатов и корректировке стратегии SEO оптимизации, сайт будет наиболее эффективен и станет лидером тематики.

2. Конкурентное преимущество

При приходе оффлайн бизнеса в интернет, у первых всегда есть небольшое преимущество. Это преимущество в технологиях, опыте и SEO-оптимизации сайта. Время в SEO-оптимизации является невосполнимым ресурсом. В сжатые сроки добиться результатов годовой оптимизации не получится. При выходе на высоко конкурентный рынок сайта, который качественно оптимизирован, в зависимости от степени конкуренции, в достаточно разумные сроки обойдет 100% своих неоптимизированных конкурентов. При обращении к профессионалам SEO, сайт опередит и оптимизированных конкурентов из-за невысокого качества услуги, оказываемой большинством небольших IT-компаний многим своим клиентам. Присутствие корпоративного сайта в поисковой выдаче на высокой позиции означает, помимо очевидных плюсов, еще и отсутствие одного из конкурентов на этом месте.

3. Узнаваемость бренда

При активном использовании интернета и поиска, потенциальный покупатель будет постоянно видеть Ваш сайт в результатах выдачи по разнообразным запросам. Это положительно скажется на узнаваемости бренда в офф-лайн и увеличении доверия к он-лайн части бизнеса.

4. Стабильность SEO-трафика

Поисковый трафик – самый стабильный. Профессиональная оптимизация сайта позволит сайту стать лидером тематики и присутствовать на высоких позициях по большинству запросов семантического ядра. Широкое семантическое ядро означает диверсификацию рисков, большое число словосочетаний обеспечит равномерную и стабильную аудиторию, снижая или исключая потери ее части при различных форс-мажорах.

5. Уменьшение затрат

Совокупность перечисленных плюсов SEO-оптимизации позволяет значительно снизить рекламные расходы в интернете. Кумулятивный эффект накопления аудитории обеспечивает стратегические выгоды, с годами сводя стоимость оптимизации к минимуму без потерь от ее эффекта (эффект будет постоянно накапливаться).

Mass Effect издание Legendary — Официальный сайт EA

США Австралия Австрия Аргентина Бельгия Бразилия Великобритания Венгрия Германия Гонконг Греция Дания Израиль Индия Ирландия Испания Италия Канада Китай Колумбия Корея Мексика Нидерланды Новая Зеландия Норвегия ОАЭ Польша Португалия Россия Саудовская Аравия Сингапур Словакия Таиланд Тайвань Турция Украина Финляндия Франция Чешская Республика Чили Швейцария Швеция Южная Африка Япония Я могу отозвать своё согласие в любое время, изменив свои предпочтения, связавшись с Electronic Arts Inc.

на веб-сайте privacyadmin.ea.com или написав по адресу ATTN: Email Opt-Out, 209 Redwood Shores Pkwy, Redwood City, CA, 94065, USA. Войти и подписаться Регистрация

Подпишитесь сегодня, чтобы получать по электронной почте последние новости, обновления, материалы о создании игры и предложения Mass Effect (а также новости о других продуктах и акциях EA) и многое другое.

Для получения предметов необходимо войти в игру и дать согласие на получение рассылок Mass Effect по электронной почте.

Вы подписаны на получение электронных писем о Mass Effect и других новостей, продуктов, событий и акций EA. Вы можете отписаться от рассылки в любое время, изменив свои предпочтения электронных сообщений.

Этот адрес электронной почты уже подписан на новостную рассылку Mass Effect. Проверьте папку со спамом. Если вы по-прежнему не получаете электронных писем, свяжитесь с EA.

К сожалению, вы не можете подписаться на эту рассылку.

Произошла ошибка. Повторите попытку позже.

эффект Зейгарник, или как открытия профессоров психологии помогают доводить пользователей до цели на сайте — Дизайн на vc.ru

Статья для начинающих UX/UI-дизайнеров, исследователей и аналитиков. В статье рассказывается о том, как открытия профессоров психологии Московского государственного и Гарвардского университетов могут помочь большему числу пользователей достичь необходимых целей на сайте.

8480 просмотров

Время прочтения ~4 минуты.

Советский психолог, доктор психологических наук, профессор и одна из создателей факультета психологии МГУ Блюма Вульфовна Зейгарник, в 1927 году под руководством Курта Левина (чьи идеи оказали большое влияние на социальную психологию) провела ряд экспериментов в ходе которых обнаружила интересную закономерность: память о незавершенных действиях сохранялась у человека почти в два раза (1,9) дольше чем память о завершенных действиях.

Слева: Блюма Зейгарник. Справа: результаты экспериментов Зейгарник. wikipedia.org

В ходе экспериментов, Зейгарник просила испытуемых решить несколько задач за определенное время. При этом, в процессе решения задач, половине испытуемых не давали завершить часть задач, ссылаясь на нехватку времени.

После чего Зейгарник просила всех испытуемых перечислить задачи, которые они запомнили. Оказалось, что среди сохранившихся в памяти задач, отношение завершенных к незавершенным в среднем равнялось 1,9. То есть почти в два раза больше задач вспомнили те испытуемые, которых прервали во время решения задачи.

По итогу экспериментов Зейгарник резюмировала, что в случае прерывания решения задачи у испытуемого возникал определённый уровень эмоционального напряжения, который не получает своей разрядки в решении задачи.

А согласно теории поля Курта Левина, задача, которая уже была начата, устанавливает напряженность, и это напряжение снимается лишь по завершению задачи.

Но если задача прерывается, то снижение напряжения затруднено, за счет чего задача дольше сохраняется в памяти человека. Данный эффект незавершенных действий и есть эффект Зейгарник. Если всё это звучит слишком сложно, то простыми словами эффект Блюмы Зейгарник можно описать так:

Эффект Зейгарник: Незавершенные задачи остаются в памяти человека дольше, чем завершенные.

Блюма Зейгарник
Доктор психологических наук, профессор и одна из создателей факультета психологии МГУ

Эффект Овсянкиной

Позже, другой профессор психологии Гарвардского университета, но также с русскими корнями, Мария Овсянкина, дополнила эффект Зейгарник своими исследованиями. В частности, она выяснила, что прерванная или незавершенная задача, даже без дополнительных стимулов и напоминаний, воспринимается испытуемыми как «квазипотребность».

То есть, незавершенная задача создает навязчивые мысли, направленные на то, чтобы вернуться к задаче и закончить прерванное действие. Другими словами, при незавершенной задаче, человек сам стремится к завершению (разрядке). Данный феномен был назван эффектом Овсянкиной.

Применение эффекта Зейгарник и эффекта Овсянкиной в дизайне сайтов

Наверняка вы наблюдали подобные эффекты в своей жизни, например, когда хотели посмотреть 1-2 серии сериала, а в результате просмотрели целый сезон.

Сценаристы сериалов хорошо знакомы с описанными выше эффектами и потому каждая серия заканчивается на интересном и интригующем моменте сюжета. Подобное прерывание похоже на прерванную задачу в экспериментах Зейгарник и Овсянкиной. Зритель очень хочет добраться до конца истории (завершить начатую задачу) и потому проводит за просмотром больше времени, чем планировал.

Аналогичным образом эффекты Зейгарник и Овсянкиной применяют и на сайтах, например, многие новостные СМИ указывают броский заголовок, который прерывается многоточием. Пользователь заинтригован и появляется желание прочитать статью целиком, чтобы завершить начатую задачу.

Броские заголовки и незавершенные подзаголовки вызывают желание пройти по ссылке и прочитать всю новость gazeta. ru

Другой пример применения эффектов Зейгарник и Овсянкиной в дизайне – это корзина интернет-магазинов. В большинстве сайтов, корзина является самостоятельной страницей. Но некоторые интернет-магазины делают корзину первым шагом в оформлении товара. Таким образом пользователь зашедший в корзину просмотреть товары становится вовлеченным в процесс оформления покупки.

Выйти из такой корзины означает прервать задачу. А это, исходя из экспериментов выше, остается в памяти надолго и подталкивает пользователей вернуться к задаче и закончить прерванное действие.

Страница корзины не отделена, а является первым шагом оформления покупки burberry. com

Другой пример применения феномена Зейгарник и феномена Овсянкиной – это использование трекеров (индикаторов) прогресса. На примере оформления кредитной карты на сайте банка Тинькофф, пользователь только зашел на страницу с описанием условий по карте, а трекер прогресса уже показывает, что пройдено 5%.

То есть пользователь уже вовлечен в процесс оформления, словно он уже проделал часть работы. Он видит весь путь и подсказку, что необходимо сделать чтобы дойти до конца. Уход будет означать прерванную задачу. А потому, многие пользователи стараются завершить начатое.

Трекер прогресса на странице с описанием кредитной карты банка Тинькофф tinkoff. ru

Вывод:

По возможности, используйте шаги или другие индикаторы выполнения задач пользователем в дизайне сайтов, чтобы визуально указать предстоящий путь и акцентировать внимание на том, что задача не завершена. Тем самым, вы сможете повысить вероятность выполнения задачи, а вместе с этим и конверсию сайта.

В данной статье очень кратко разобран лишь один способ улучшения пользовательского опыта. Если вы хотите узнать больше о UX-дизайне на основе поведенческой экономики, инженерной психологии и UX-исследований, то специально для вас мы составили электронный учебник «Конверсия на стероидах», в котором собрано множество подобных точек роста конверсии в виде удобного курса по UX-дизайну.

Приходите и прокачивайте свои скиллы в дизайне и набирайтесь убедительных аргументов для обоснования своих дизайн-решений перед заказчиками.

Вакансии компании ЛЕД-Эффект — работа в Москве, Тюмени, Самаре, Нижнем Новгороде

Компания ООО «ЛЕД-Эффект» — Российский производитель энергоэффективного светодиодного освещения, который ведет свою производственную деятельность с 2009 года.

За время работы компания выросла до одного из крупнейших российских разработчиков и производителей инновационного светодиодного оборудования и входит в 5ку лидеров отрасли. Штат компании на данный момент составляет 200 человек.

Компания самостоятельно осуществляет полный цикл производства: от проектирования и разработки новых моделей, до обработки металла, сборки и испытания готовой продукции в собственной светотехнической лаборатории. В компании применяются современные методики планирования производственных процессов. Производство компании «ЛЕД-Эффект» сертифицировано в Системе менеджмента качества ISO 9001.

Компания «ЛЕД-Эффект» является участником Ассоциации Производителей Светодиодов и Систем на их основе (АПСС) и активно участвует в развитии отрасли светодиодного освещения.

С нами сотрудничают ведущие компании России:

ОАО «Газпром»
ОАО «ВымпелКом»
ОАО «МТС»
ОАО «Мосэнергосбыт»
ФГУП «Мосводосток»
Белоярская АЭС
ООО «Электротехническая компания Эко Свет»
Ассоциация «Русский Свет»
ЗАО «ЭТМ»

ЗАО «Тесли»
ТОО «Казахский свет»
ТОО «Юг-Электрокомплект»
Х5 Retail Group
Леруа Мерлен
Магнит
Дикси
М-Видео

Космодром Восточный
Концерн Бабаевский
ОАО РотФронт
Красный Октябрь
ПАО Транснефть
ОАО Русал
ПАО Роснефть
ПАО ВТБ 24

Четыре интересных факта о компании:

Суммарная площадь выпущенных светильников = площади княжества Лихтенштейн.
Если все установленные светодиоды поставить в линию, то она 2,5 раза обогнет МКАД.
Общий вес выпущенных алюминиевых корпусов примерно равен весу алюминиевых фюзеляжей самолета сухой SUPERJET.
Суммарная длина установленных в светильники проводов можно протянуть провод от Москвы до Тбилиси.

Рекламное агентство «Эффект» Москва, рекламно производственная компания

Компания «РПК Эффект» — это редкий представитель полностью отечественной рекламной организации на современном рынке. Тогда как большинство наших коллег имеют головной офис за пределами страны, мы отлично знаем российскую действительность и можем предложить Вам эффективные маркетинговые услуги.

Что можно заказать у нас?

В компании «РПК Эффект» Вы можете заказать абсолютно любые услуги, касающиеся сферы рекламы. Нужно напечатать баннер? Легко! Требуется создание фирменного стиля? Сделаем! Список наших услуг очень широк:

создание наружной рекламы — баннеры, штендеры, стойки, вывески, пилоны и многое другое, вне зависимости от сложности и габаритов будущей конструкции;
рекламная полиграфия — листовки, буклеты, визитки, календари и прочее. Эффективное средство продвижения бренда;
SEO, SMM, PR — продвижение в Интернете, создание интернет-магазина, ведение странички в социальных сетях, представление бренда в прессе, выставочная деятельность и подобное. Нет такой услуги, которую бы мы не смогли оказать!;
консалтинг — помощь в разработке собственной рекламной кампании, создание дизайна будущих рекламных объектов и многое другое.

Как Digital & BTL рекламное агентство, компания «РПК Эффект» предложит Вам индивидуальный подход к Вашим рекламным материалам и медиа. Поэтому Вы можете позвонить нам даже с нестандартным заказом — мы специализируемся именно на таких! Реклама в нашем исполнении — это не просто «магазин на диване», а яркий опыт, мотивирующий потенциальных клиентов на сотрудничество с Вами!

Почему стоит обратиться в «РПК Эффект»?

Квалифицированный персонал нашей компании может одинаково хорошо обеспечить проведение мероприятий и печать рекламных материалов. Для нас нет невыполнимых задач, и мы сможем найти для Вашего заказа подходящего специалиста. Также компания «РПК Эффект» имеет такие преимущества:

солидный опыт — более 10 лет на российском рынке;
штат компании состоит из людей с «нашим» мышлением — мы знаем, какие слова и образы «попадают» в целевую аудиторию;
собственные производственные площадки — современное оборудование позволяет осуществлять изготовление лайтбоксов, вывесок, панель-кронштейнов и других рекламных объектов любых размеров и форм;
постоянное развитие — реклама не стоит на месте, и мы всегда знаем, чем удивить людей завтра;
наше агентство бережет Ваш кошелек, мы не завышаем цены.

Если Вам потребуется изготовление POS-материалов, помощь в создании корпоративного стиля или любые другие маркетинговые услуги, обратитесь в компанию «РПК Эффект». Мы сделаем Вам отличную рекламу!

Медицинский центр на ст. Новослободская, Цветной бульвар, Достоевская

Многопрофильный медицинский центр «Медстайл Эффект» — это лечебное учреждение, где оперативно помогут решить любую проблему со здоровьем. Наш медицинский центр на Цветном бульваре основан в 2004 году. За годы работы мы собрали команду высококлассных врачей и получили сотни положительных отзывов от благодарных пациентов. Безупречная репутация, большой опыт в лечении заболеваний разной сложности, отсутствие очередей, разумные цены — главные качества нашего многопрофильного центра. В клинике регулярно проходят акции, позволяющие пройти обследование или получить консультацию нужного специалиста на более выгодных условиях.

Мы находимся в самом центре столицы — вблизи станций метро Новослободская и Цветной бульвар. А удобнее всего добираться к нам от ст.м. Достоевская — до здания медицинского центра всего несколько минут пешком.

Специалисты многопрофильного медцентра

Наш многопрофильный медицинский центр в Москве окажет консультацию и лечение:

гинеколога и маммолога. Женское здоровье является одним из приоритетных направлений работы медцентра;
дерматолога-косметолога. Еще один женский врач, который поможет любой пациентке стать здоровой и привлекательной;
эндокринолога, гастроэнтеролога, оториноларинголога и других узких специалистов, к которым проблематично попасть на прием в государственных медицинских учреждениях;
педиатра. Наш медцентр заботится о здоровье не только взрослых, но и маленьких пациентов.

Кроме того, наша клиника в Москве предоставляет услугу вызов врача терапевта на дом. Чтобы получить больничный лист, необязательно лично посещать медцентр. Предложение актуально для жителей города Москва в пределах МКАД.

Оснащение клиники на Достоевской

Наша клиника на ст. метро Новослободской оборудована по последнему слову медицинской техники. Кабинеты медклиники оснащены самыми современными диагностическими и лечебными аппаратами, позволяющими получать быстрый и эффективный результат.

Отдельно стоит сказать об отделении «Женская клиника», где установлен УЗИ-аппарат последнего поколения, техника для мониторинга состояния плода у беременных, хорошее оборудование для лечения различных женских заболеваний.

Кроме того, у каждого специалиста имеется под рукой набор необходимых препаратов, а назначенные врачом лекарства можно приобрести в аптеке, на территории медцентра.

Как попасть в медцентр на Цветном бульваре

Наша медклиника предлагает пациентам записываться на прием онлайн — через сайт компании. На страницах сайта содержится актуальная информация о графике работы каждого специалиста и свободном времени для записи. Записаться можно и по телефону, контактный номер регистратуры — 780-01-10.

Схема проезда до нашего медцентра от станций метро Достоевская, Цветной бульвар и Новослободская находится в разделе «Контакты».

ПОЧЕМУ МЫ:

Гарантия результата при прохождении курса лечения

Удобное расположение

Врачи только высокой квалификации

Доступные цены

Ученые ИТМО обнаружили новый физический эффект

Ученые Университета ИТМО выяснили, что нейтрально заряженные квазичастицы — экситоны — в полупроводнике под действием перпендикулярного магнитного поля ведут себя так же, как электроны в классическом эффекте Холла. Открытие упростит изучение таких экзотических форм материи, как Бозе-Эйнштейновский конденсат. Результаты исследования опубликованы в Physical Review Letters.
Чтобы получить классический эффект Холла, к пластине из полупроводника или металла, по которой течет электрический ток, нужно приложить перпендикулярно направленное магнитное поле. Тогда все электроны отклонятся в одну сторону, создав там отрицательный заряд. Соответственно, другая сторона будет иметь положительный заряд, в результате чего между правым и левым торцами пластины возникнет напряжение.
Физикам ИТМО удалось обнаружить аналогичный эффект, но для составных нейтральных квазичастиц — экситонов. Он возникает при воздействии лазера на пластину полупроводника, например, арсенида галлия, в присутствии магнитного поля. Новое явление получило название «аномальный экситонный эффект Холла».
«Если взять пленку полупроводникового материала и посветить на нее лазерным лучом под углом, то можно создать направленный поток экситонного газа. Теперь к нашей пленке приложим перпендикулярное магнитное поле. Облачко экситонов отклонится в одну сторону. Так мы получили полный аналог эффекта Холла, но для нейтрально заряженных составных квазичастиц», — рассказывает аспирант Нового Физтеха Университета ИТМО Валерий Козин.
Этот эффект поможет разделять светлые и темные экситоны. При образовании экситонного газа часть экситонов являются «светлыми», так как схлопываясь, они излучают свет. Другие экситоны, называемые «темными», прекращают свое существование без испускания света. Изучать и получать их намного сложнее, ведь «рождаются» оба вида квазичастиц вместе. Предложенный метод отделения светлых от темных экситонов решит эту проблему.
Валерий Козин признается, что открытый учеными эффект пока вряд ли найдет столь же широкое применение в быту, как известный эффект Холла, используемый в каждом смартфоне. Однако настаивает, что полученные результаты являются важными для ученых, которые исследуют экситоны. По сравнению с обычными атомами экситоны значительно упрощают процесс изучения таких удивительных и сложных состояний материи, как Бозе-Эйнштейновский конденсат

Effect site: кому это нужно? | BJA: Британский журнал анестезии

С самых ранних дней i.v. анестезии, клиницисты осознали необходимость разумного введения агентов и предоставления времени для развития физиологических реакций. В 1955 году Джон Данди написал

: «В то время как быстрое введение дает короткий период хорошего расслабления, высокая концентрация препарата оказывает сильное влияние на кровяное давление и сердечно-сосудистую систему в целом. Безопасность тиопентона значительно снижается из-за высокой скорости инъекции ». ¹

Разделение введения и воздействия наиболее заметно при использовании конкурентных нервно-мышечных блокаторов, когда для развития полного паралича требуется до 3 минут. Аналогичное, но более короткое смещение артериальной концентрации и лекарственного эффекта наблюдается при внутривенном введении. анестетики. То есть после однократного приема оба компартмента (артериальный и эффектный) находятся в неравновесном состоянии. Концентрация лекарственного средства в артериальной крови увеличивается до того, как проявится измеримый усиленный эффект лекарственного средства, и впоследствии эффект лекарственного средства сохраняется, в то время как концентрация в крови снижается.В 1978 году в этом журнале Халл впервые описал концепцию биофазы или места воздействия — функционального пространства, отдельного от артериальной крови, но прилегающего к ней, и между которыми возникает задержка, объясняющая задержку между введением лекарства и началом действия. ²

Традиционно, и это, возможно, удивительно, расположение большинства лекарств может быть адекватно описано с помощью многоэкспоненциальных функций, составляющих двух- или трехкомпонентную мамиллярную модель. Эти модели могут быть адаптированы для описания эффекта лекарственного средства (фармакодинамика, PD) и распределения лекарственного средства (фармакокинетика, PK) путем добавления участка воздействия (рис.1). Поскольку обычные PK-модели описывают распределение всей массы введенного лекарственного средства, месту воздействия приписывается незначительная масса, что на первый взгляд бессмысленно, но математически удовлетворительно и позволяет избежать нарушения лежащей в основе PK-модели. ²

Рис. 1

Схема двухкамерной мамиллярной модели с отсеком эффектов. Центральный отсек (V1) представляет объем циркулирующей крови и быстро перфузируемые органы.Периферический отсек (V2) содержит ткани тела с меньшей перфузией. В мамиллярной модели предполагается, что лекарство безвозвратно теряется (метаболический клиренс, CL) только из центрального отсека. Константы скорости описывают перенос лекарства между отсеками ( K ₁₂, K ₂₁) и потерю из центрального отсека ( K ₁₀) в единицу времени. Из-за того, что объем отделения для воздействия настолько мал, константа скорости K _1e несущественна по сравнению с K _e0.Следовательно, только K _e0 влияет на скорость уравновешивания сайта плазменного эффекта.

Рис. 1

Схема двухкамерной мамиллярной модели с отсеком эффектов. Центральный отсек (V1) представляет объем циркулирующей крови и быстро перфузируемые органы. Периферический отсек (V2) содержит ткани тела с меньшей перфузией. В мамиллярной модели предполагается, что лекарство безвозвратно теряется (метаболический клиренс, CL) только из центрального отсека.Константы скорости описывают перенос лекарства между отсеками ( K ₁₂, K ₂₁) и потерю из центрального отсека ( K ₁₀) в единицу времени. Из-за того, что объем отделения для воздействия настолько мал, константа скорости K _1e несущественна по сравнению с K _e0. Следовательно, только K _e0 влияет на скорость уравновешивания сайта плазменного эффекта.

График зависимости концентрации лекарственного средства в артериальной крови от эффекта после болюсного введения четко показывает временную задержку между концентрацией в артериальной крови и концентрацией в месте воздействия в виде петли гистерезиса против часовой стрелки.Определив константу скорости K _e0, чтобы охарактеризовать задержку между кровью и местом действия лекарства, можно объяснить гистерезис и период полураспада уравновешивания места воздействия крови ( K _e0 half- жизнь) количественно.

С математической точки зрения, мы считаем, что наблюдаемое действие (эффект) лекарственного средства удалено от измеренной концентрации в артериях в два этапа. Во-первых, эффект объясняется концентрацией в месте условного воздействия (см. Выше), а, во-вторых, взаимосвязь между концентрацией в месте действия и действием лекарства является нелинейной и обычно определяется моделью сигмоида E _max. (Рисунок.2).

Рис.2

Схема сигмовидной модели E _max.

Рис 2

Схема сигмовидной модели E _max.

Модель E _max является сравнительно механистической по своей природе и часто хорошо описывает данные о действии лекарств. Он отражает биологические процессы при описании базового эффекта ( E ₀), который сохраняется до тех пор, пока не будет достигнута пороговая концентрация.Эффект лекарственного средства увеличивается соответственно с увеличением концентрации лекарственного средства, но в конечном итоге является достижимым ( E _max). Сигмоидальная форма отражает законы действия массы, описывающие взаимодействие лекарственного средства с рецептором. Коэффициент Хилла (γ) описывает крутизну линейной части кривой «концентрация лекарственного средства — эффект», которая, вероятно, покрывает терапевтически важный диапазон концентраций. Поскольку γ, безразмерный параметр, увеличивается от значения единицы до более высоких значений, кривая становится более крутой, и относительно небольшие изменения концентрации лекарственного средства около ° C ₅₀ (концентрация, связанная с половиной максимального эффекта лекарственного средства) могут привести к значительным изменения в действии препарата.При значении 10 или выше модель по существу становится ступенчатой функцией, представляющей ответ «все или ничего». На практике кривая доза-ответ является приблизительно линейной в областях, представляющих терапевтический интерес, и, таким образом, взаимосвязь между прогнозируемой концентрацией пропофола и биспектральным индексом (BIS) может быть разумно описана простой линией регрессии BIS = -12,8 [пропофол] +93,6 . ³

Таким образом, мы можем достичь полного описания взаимосвязи между артериальной концентрацией и действием лекарства с задержкой, определяемой константой скорости K _e0 и величиной, определяемой сигмоидой E _max кривая. Следует отметить, однако, что результирующее значение K _e0 сильно зависит от базовой модели PK. Модель сайта эффекта широко преподается в связи с управляемой мишенью, i.v. анестезия и современные системы инфузии с контролем цели (TCI) обычно отображают прогнозируемую концентрацию в месте воздействия. Следует иметь в виду, что системы TCI запрограммированы с «типичными» значениями PK и PD для интересующей популяции пациентов. Из-за (иногда существенной) вариабельности кинетической и динамической обработки лекарственного средства между пациентами и внутри них, прогнозируемые концентрации в месте воздействия (и действительно, прогнозируемые артериальные) концентрации следует интерпретировать как раз (т.е. прогнозы, основанные на наилучших доступных доказательствах).

До сих пор моделирование места воздействия в основном ограничивалось гипнотическими эффектами i.v. анестетики, но хорошо известно, что гемодинамические эффекты и гипноз не связаны. Когда Пикок и его коллеги ⁴ вызывали анестезию с различной скоростью инфузии пропофола, пациентам требовались меньшие индукционные дозы при более низких скоростях инфузии. Когда модель PK – PD, включающая сайт воздействия, используется для моделирования этих инфузий, становится ясно, что концентрации в месте действия были в целом эквивалентными в момент потери сознания, независимо от скорости инфузии (рис.3).

Рис. 3

Моделирование для иллюстрации прогнозируемых концентраций пропофола в артериальной крови и в месте действия во время индукции анестезии с помощью инфузий пропофола 1% с фиксированной скоростью при 200, 100 и 50 мг минимум ^-1. Моделирование проводилось с использованием кинетических параметров диприфузора и K _e0, установленного на 0,26 мин ^-1. Каждая симуляция продолжается до потери сознания. Обратите внимание, что прогнозируемые концентрации в месте воздействия в целом эквивалентны в момент потери сознания, тогда как артериальные концентрации заметно увеличиваются при более быстрой инфузии.Увеличение скорости инфузии пропофола ускоряет потерю сознания, но делает это «ценой» повышения артериальной концентрации с потенциалом гемодинамических нарушений.

Рис. 3

Моделирование для иллюстрации прогнозируемых концентраций пропофола в артериальной крови и в месте действия во время индукции анестезии с помощью инфузий пропофола 1% с фиксированной скоростью при 200, 100 и 50 мг минимум ^-1. Моделирование проводилось с использованием кинетических параметров диприфузора и значения K _e0, установленного на 0.26 мин. ⁻¹. Каждая симуляция продолжается до потери сознания. Обратите внимание, что прогнозируемые концентрации в месте воздействия в целом эквивалентны в момент потери сознания, тогда как артериальные концентрации заметно увеличиваются при более быстрой инфузии. Увеличение скорости инфузии пропофола ускоряет потерю сознания, но делает это «ценой» повышения артериальной концентрации с потенциалом гемодинамических нарушений.

Несмотря на это, гемодинамические последствия индукции резко различались между группами, причем наибольшее снижение артериального давления наблюдалось у пациентов, получавших пропофол быстрее. Эти данные грубо предполагают, что участки гипноза и гемодинамических нарушений разделены: гипноз находится в мозгу, а гемодинамические нарушения лежат в кровообращении. Следовательно, индукция анестезии быстрыми инфузиями пропофола позволяет достичь высоких артериальных концентраций с сопутствующим физиологическим расстройством.

Это описание очевидного разделения гипнотических и гемодинамических эффектов было полезно исследовать, когда Казама и его коллеги ⁵ контролировали индукцию анестезии с помощью инфузий пропофола с контролируемой целью и обнаружили, что период полувыведения уравновешивания плазмы и места действия для BIS были 2.31, 2,30, 2,29 и 2,37 мин у пациентов в возрасте 20–39, 40–59, 60–69 и 70–85 лет соответственно, тогда как периоды полураспада для изменений систолического артериального давления составили 5,68, 5,92, 8,87, и 10,22 мин, соответственно, демонстрируя функционально разные участки воздействия и увеличивая вероятность того, что они также могут быть анатомически разделены. Постепенно большая задержка снижения систолического давления у пожилых пациентов может отражать более длительное время кровообращения или некоторые альтернативные основные физиологические изменения.

В этом выпуске British Journal of Anesthesia , Mourisse и его коллеги ^6,7 сообщают об экспериментах, которые количественно оценивали динамику места воздействия для пациентов, которым вводили анестезию пропофолом или севофлураном. Помимо описания эффектов двух препаратов на BIS, исследователи также зарегистрировали рефлекс моргания и рефлекс отдергивания конечности. Таким образом, были зарегистрированы три отдельных показателя действия лекарства, хотя сбор данных был разделен на две фазы, отражающие чувствительность мигательного рефлекса к седации и световой анестезии, в то время как реакция отмены на болезненную электростимуляцию сохранялась на более глубоких уровнях.Характеристики и ограничения трех мер воздействия приведены в таблице 1.

Таблица 1

Характеристики трех показателей анестезиологического эффекта, зарегистрированные у пациентов, получавших анестезию пропофолом или севофлураном Mourisse и его коллегами. ^6,7 Эти три показателя воздействия определяются анатомически разными частями центральной нервной системы и могут по-разному реагировать на анестезию. ЭЭГ, электроэнцефалограмма; ЭМГ, электромиограмма; МАК, минимальная альвеолярная концентрация

Измерение .	Источник .	Провокация .	Процесс .	Тесты .	Ограничение .
BIS	ЭЭГ лобной коры и лобной мышцы ЭМГ	Спонтанная	Секретный алгоритм	«Глубина анестезии»	BIS усреднен> 15 с и содержит значимый	Blink	компонент	рефлекс	ЭМГ мышцы orbicularis occuli	Стимуляция надглазничного нерва	Интеграл ЭМГ	Функция ствола мозга	Прекращается с помощью суб-MAC концентраций ингаляционной анестезии
fedra215 мышцы	feor215
Отказ от мускулатуры Стимуляция икроножного нерва	Интеграл ЭМГ	Функция спинного мозга	Слишком болезненно для записи в состоянии бодрствования, трудно записывать и непоследовательно

Измерение .	Источник .	Провокация .	Процесс .	Тесты .	Ограничение .
BIS	ЭЭГ лобной коры и лобной мышцы ЭМГ	Спонтанный	Секретный алгоритм	‘Глубина анестезии’	BIS усреднен> 15 с и содержит значимый	Blink		компонент	Blink рефлекс	ЭМГ мышцы orbicularis occuli	Стимуляция надглазничного нерва	Интеграл ЭМГ	Функция ствола головного мозга	Устранена суб-МАК концентрацией ингаляционной анестезии
fedra2 Стимуляция икроножного нерва	Интеграл ЭМГ	Функция спинного мозга	Слишком болезненно для записи бодрствования, трудно записывать и непоследовательно

Таблица 1

Характеристики трех показателей анестезиологического эффекта, зарегистрированные у пациентов, получавших пропофол или севофлуран от Mourisse et al. ^6,7 Эти три показателя воздействия определяются анатомически разными частями центральной нервной системы и могут по-разному реагировать на анестезию. ЭЭГ, электроэнцефалограмма; ЭМГ, электромиограмма; МАК, минимальная альвеолярная концентрация

Измерение .	Источник .	Провокация .	Процесс .	Тесты .	Ограничение .
BIS	ЭЭГ лобной коры и лобной мышцы ЭМГ	Спонтанная	Секретный алгоритм	«Глубина анестезии»	BIS усреднен> 15 с и содержит значимый	Blink	компонент	рефлекс	ЭМГ мышцы orbicularis occuli	Стимуляция надглазничного нерва	Интеграл ЭМГ	Функция ствола мозга	Прекращается с помощью суб-MAC концентраций ингаляционной анестезии
fedra215 мышцы	feor215
Отказ от мускулатуры Стимуляция икроножного нерва	Интеграл ЭМГ	Функция спинного мозга	Слишком болезненно для записи в состоянии бодрствования, трудно записывать и непоследовательно

Измерение .	Источник .	Провокация .	Процесс .	Тесты .	Ограничение .
BIS	ЭЭГ лобной коры и лобной мышцы ЭМГ	Спонтанная	Секретный алгоритм	«Глубина анестезии»	BIS усреднен> 15 с и содержит значимый	Blink	компонент	рефлекс	ЭМГ мышцы orbicularis occuli	Стимуляция надглазничного нерва	Интеграл ЭМГ	Функция ствола мозга	Устранена суб-МАК концентрацией ингаляционной анестезии
мышечной рефлекс	feor2 Стимуляция икроножного нерва	Интеграл ЭМГ	Функция спинного мозга	Слишком болезненна для записи бодрствования, трудно записывать и непоследовательна

Фактически, рефлекс моргания был заметно более чувствителен к анестезии, чем BIS, и особенно к ней. севофлуран.Кроме того, BIS реагировал на изменения в анестезии быстрее, чем рефлекс моргания (т. Е. Место действия мигательного рефлекса функционально «дальше» от крови, чем у BIS, хотя экспериментальные ограничения, признанные авторами, предполагают, что это открытие следует рассмотреть. осторожно). Мигающий рефлекс также относительно чувствителен к анестезии и полностью исчезает задолго до достижения минимальной альвеолярной концентрации (МАК) севофлурана. Таким образом, рефлекс моргания вряд ли будет полезен как для измерения глубины анестезии, так и для прогнозирования реакции на хирургический разрез.

Рефлекс отмены оказался трудным для измерения и нечувствительным к пропофолу, и авторы предполагают, что это связано с различиями в молекулярной основе действия двух соединений. Постоянная времени K _e0 для отмены намного медленнее реагирует на анестезию, чем BIS, и это может отражать различия в перфузии между спинным и головным мозгом. Это различие между спинным и верхним участками анестезирующего действия неудивительно и согласуется с данными, полученными на козах ⁸, где анатомическая особенность позволяет экспериментально перфузировать головной и спинной мозг с различными концентрациями анестетика. Antognini и его коллеги ⁹ продемонстрировали, что МАК определяется спинным мозгом, а не концентрацией изофлурана коры головного мозга. Аналогичные дифференциальные эффекты были предложены и для пропофола.

Куда уходят наблюдения Моуриса и его коллег ^6,7?

Ни моргание, ни рефлекс отмены не предлагают никаких улучшений по сравнению с BIS для описания полезного диапазона действия анестетика; оба могут также медленнее реагировать. Спинальный рефлекс может быть полезен для экспериментальной воспроизводимой количественной оценки реакции на болезненную стимуляцию, но вряд ли найдет место в повседневной клинической практике.

Теперь мы знаем, что как пассивно измеряемые (BIS и артериальное давление), так и спровоцированные (рефлекс моргания и отдергивание конечности) меры анестезирующего действия постепенно ослабляются с увеличением анестезии, хотя чувствительность и задержка варьируются от одного измерения к другому. Это разнообразие реакции дополнительно осложняется различиями между отдельными агентами — таким образом, при эквивалентных концентрациях анестетика (т. е. концентрациях, дающих одно и то же значение BIS) реакция отдергивания конечности может быть устранена севофлураном, но сохраняться во время анестезии пропофолом.Означает ли это повышенную склонность хирургических пациентов к перемещению во время в / в. анестезия не может быть определена в исследовании с участием добровольцев, и концепция омрачена неизменным использованием анальгезии, обычно опиоида, во время предоставления анестезии для хирургии.

Эти исследования, вероятно, не приблизят нас к пригодному для использования монитору обезболивания или даже к монитору «готового к хирургическому разрезу». Тем не менее, они действительно иллюстрируют некоторые важные основополагающие принципы, которые должны быть учтены технологиями-кандидатами в этой области, и предполагают, что наука внутри любого пригодного для использования монитора вряд ли будет простой.

Список литературы

Использование и злоупотребление тиопентоном

Br J Anaesth

1955

, vol.

(стр.

203

—

) 2,,,,.

Фармакодинамическая модель панкурония

Br J Anaesth

1978

, vol.

(стр.

1113

—

) 3,,,.

Связь между рассчитанной концентрацией пропофола в крови и электрофизиологическими переменными во время выхода из наркоза: сравнение биспектрального индекса, частоты края спектра, средней частоты и индекса слухового вызванного потенциала

Br J Anaesth

1997

, vol.

(стр.

180

—

) 4,,,.

Влияние разных скоростей инфузии пропофола для индукции анестезии у пожилых пациентов

Br J Anaesth

1990

, vol.

(стр.

346

—

) 5« и др.

Сравнение участков действия k (eO) s пропофола для артериального давления и биспектрального индекса ЭЭГ у пожилых и молодых пациентов

Анестезиология

1999

, vol.

(стр.

1517

—

) 6,,,,.

Многоуровневый подход к анестезиологическим эффектам севофлурана или пропофола у человека: 2. БИС и рефлекс отмены, вызванный тетаническими стимулами

Br J Anaesth

2007

, vol.

(стр.

746

—

) 7,,,,.

Многоуровневый подход к анестезиологическим эффектам севофлурана или пропофола у человека: 1. БИС и мигательный рефлекс

Br J Anaesth

2007

, vol.

(стр.

737

—

) 8,.

Влияет ли мозг на соматические реакции на вредные раздражители во время анестезии изофлураном?

Анестезиология

1994

, т.

(стр.

1511

—

) 9,,,,.

Действие пропофола как на спинной, так и на головной мозг подавляет электроэнцефалографические ответы на вредную стимуляцию у коз

Sleep

2001

, vol.

(стр.

—

)

Использование времени максимального эффекта для сочетания фармакокинетики и фармакодинамики | Анестезиология

КОМПЛЕКСНЫЕ фармакокинетико-фармакодинамические исследования требуют тщательного сбора образцов крови, частого измерения эффекта лекарственного средства и разработки сложных моделей полного фармакокинетического и фармакодинамического поведения лекарственного средства.1Поскольку комплексные фармакокинетико-фармакодинамические исследования настолько сложны и поскольку анализы лекарств обычно значительно улучшаются в течение срока полезного использования нового лекарственного средства, типичная история исследований внутривенного анестетика включает множество фармакокинетических исследований, но только одно или два интегрированных фармакокинетико-фармакодинамических исследования. В результате окончательное фармакокинетическое исследование в интересующей популяции может не включать фармакодинамический компонент (, например, , фармакокинетика суфентанила, описанная Gepts et al. , Фармакокинетика 2-пропофола у детей, описанная Kataria et al. , фармакокинетика 3-пропофола во время искусственного кровообращения, описанная Bailey et al. 4).

Для эффективного использования исследований «только фармакокинетики» в симуляциях необходимо связать их с фармакодинамическими моделями. Наивный способ выполнить это связывание — просто взять значение k ^e0, константу скорости уравновешивания сайта эффекта плазмы, сообщенную в интегрированном фармакокинетико-фармакодинамическом исследовании, и использовать это значение с интересующими фармакокинетическими параметрами для моделирования времени. курс концентрации препарата в очаге воздействия.Как сообщает Gentry et al. 5 продемонстрировано для тиопентала, а Wakeling et al. 6, продемонстрированный для пропофола, этот наивный подход неразумный и приведет к очень плохим прогнозам динамики действия лекарства.

Мы предлагаем альтернативный подход для объединения фармакодинамических параметров из интегрированного фармакокинетико-фармакодинамического исследования с фармакокинетическими параметрами из отдельного исследования, основанный на времени пикового эффекта, t ^пик.При таком подходе исследователь сначала переводит k ^e0, о котором сообщается в интегрированном фармакокинетико-фармакодинамическом исследовании, в t ^пик, время максимальной концентрации эффекта в месте после внутривенного болюсного введения дозы, когда лекарство изначально отсутствует в системе. Конечно, если исходное исследование наблюдает и сообщает о пике , это можно использовать вместо этого. Затем исследователь вычисляет значение k ^e0, которое точно предсказывает пик t ^{при использовании с интересующим набором фармакокинетических параметров.Мы предлагаем, чтобы t ^пик был параметром, независимым от модели, поскольку его можно непосредственно наблюдать после субмаксимальной болюсной дозы. В качестве независимого от модели параметра t ^пик может использоваться с различными наборами фармакокинетических параметров для точного описания динамики концентрации в месте воздействия.}

Цель данной статьи — оценить, превосходит ли предложенный «метод t ^пик» наивный подход с тремя часто используемыми препаратами, ремифентанилом, тиопенталом и пропофолом, а именно:

AstraZeneca, Лондон, Великобритания).

Как теоретический трактат, эта работа не рассматривалась институциональным наблюдательным советом. Опубликованные исследования, включенные в данный анализ, были одобрены их соответствующими институциональными наблюдательными советами. 7–13

Мы полагаем, что у нас есть результаты «лучшего» комбинированного фармакокинетико-фармакодинамического исследования и мы выбрали «лучшее» фармакокинетическое исследование, предназначенное для нашей конкретной группы населения. Предлагаемый метод объединения результатов этих двух исследований:

По параметрам «наилучшего» комбинированного фармакокинетико-фармакодинамического исследования вычислите t ^пик, время максимального эффекта после субмаксимального болюсного введения. Конечно, если t ^{, пик} наблюдался и был зарегистрирован как часть первоначального исследования, это значение можно использовать напрямую.
Используя «лучшие» фармакокинетические параметры, вычислите «обновленный» k ^e0, который сохраняет пик ^t, рассчитанный на этапе 1 или представленный в исходном исследовании.

Математические детали расчета t ^пик рассматриваются в Приложении. Далее следует интуитивное представление. Пусть концентрация препарата в плазме после болюсной дозы 1 ед. Имеет полиэкспоненциальную форму

с болюсным введением в момент времени 0, когда в системе нет лекарства. Обратите внимание, что эта модель предполагает мгновенное перемешивание. Ограничения этого предположения представлены в Обсуждении.

Пусть концентрация лекарственного средства в месте воздействия связана с концентрацией в плазме с помощью процесса первого порядка с константой скорости k ^e0. Обратите внимание, что это предполагает модель «прямого эффекта». Опять же, ограничения этого предположения представлены в обсуждении.

С этими предположениями, концентрация в месте воздействия, возникающая в результате болюсной дозы в 1 единицу, определяется как Время t ^пик. — это время, в которое C ^e достигает своего максимального значения.Поскольку нас интересует только время максимальной концентрации в месте воздействия, величина болюсной дозы не имеет значения: изменение величины изменяет максимальную концентрацию, но не время, в которое она происходит. Таким образом, мы можем думать о C ^p (t) как о единичной функции расположения (UDF) плазмы, и мы можем думать о C ^e (t) как о UDF места воздействия. Чтобы использовать пик описанным выше способом, перед нами стоят две задачи: найти пик с учетом k ^e0 и найти k ^e0 с учетом пика t .

В первой задаче найти пик t ^{означает найти время t, которое максимизирует C ^e в уравнении 2, учитывая фармакокинетические параметры A и λ. Эта задача максимизации может быть решена численно. Для второй задачи, нахождение k ^e0 при t ^пика и нового вектора фармакокинетических параметров A и λ, мы наблюдаем, что, поскольку t ^пик максимизирует C ^e, производную C ^e по отношению к t должен равняться нулю при t = t ^{, пике}.То есть, дифференцируя уравнение 2, t ^пик удовлетворяет}

Таким образом, нахождение k ^e0 означает решение уравнения 3 для k ^e0, которое выполняется численно. В Приложении содержится ряд важных технических математических деталей для нахождения пика t при k ^e0 и вектора фармакокинетических параметров, а также нахождения k ^e0 при t ^пика и другого вектора фармакокинетических параметров.

Чтобы сравнить наивный метод с методом объединения фармакокинетических данных из одного исследования с фармакодинамическими данными из второго исследования, мы рассмотрели модели, разработанные в двух ранее опубликованных исследованиях тиопентала: одно, проведенное Стански и Мейтром 7, а другое — авторами. Шанкс и др. 8 Два исследования суммированы в таблице 1. В модели Стански и Мэтра 7 мы выбрали параметры, соответствующие 35-летнему испытуемому с массой тела 70 кг.UDF (концентрация тиопентала в мкг / мл в плазме после болюсной дозы 1 мг), соответствующая этим значениям, составляет

В модели Шанкса 8 концентрации тиопентала в плазме с течением времени описываются следующим UDF:

Основываясь на этих фармакокинетических моделях, мы построили два гипотетических случая и оценили каждый, используя методологию наивного и пика :

Таблица 1. Сравнительное резюме двух тиопентальных исследований, использованных для проверки нашей методологии

* Программа NONMEM, проектная группа NONMEM, Калифорнийский университет в Сан-Франциско, Калифорния.

† Программа SAAM, Институт SAAM, Сиэтл, Вашингтон.

Мы использовали моделирование ремифентанила, для которого у нас есть подробные популяционные модели 9, чтобы оценить точность наивных методов и методов определения k ^e0 при разработке улучшенной фармакокинетической модели.Мы создали 100 особей, взятых из распределения популяции, как описано Minto et al. 9 и определяется как «истинный» график изменения концентрации в плазме и в месте воздействия после 500 мкг внутривенного болюса ремифентанила. Затем мы смоделировали грубое фармакокинетико-фармакодинамическое клиническое исследование следующим образом:

Смоделированные образцы крови были взяты через 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40 и 60 минут. В анализ не было добавлено шума.
Эффект лекарства измеряли одновременно с взятием образцов крови. К «измеренному» эффекту препарата не было добавлено никакого шума.
Однокамерная фармакокинетическая модель соответствовала измеренным концентрациям ремифентанила. Модель связи
A k ^e0 и фармакодинамическая модель сигмовидной формы E ^max соответствовали измеренному эффекту лекарственного средства.
Были сделаны два определения t ^пик:
a.Рассчитано по модели, построенной на шаге
b. Непосредственно «наблюдаются» во время эксперимента

Затем мы предположили, что улучшенная фармакокинетическая модель была разработана в последующем фармакокинетическом исследовании. В этом случае улучшенная модель была просто «истинной» фармакокинетикой ремифентанила для каждого человека, как описано выше. Мы исследовали динамику действия лекарства, когда истинная фармакокинетическая модель была объединена с тремя различными оценками k ^e0:

Наивный метод: k ^e0, определенный на основе приблизительного исследования
t ^пик метод: t ^пик вычислен на основе приблизительного исследования (4a выше)
t ^пик метод: t ^пик, наблюдаемый непосредственно (4b выше)

Качество каждого метода оценивалось графически и с помощью повторных измерений. t тест значения k ^e0 против истинного значения k ^e0 у каждого испытуемого.

Третий тест имеет непосредственное коммерческое значение: как лучше всего сочетать фармакокинетические параметры пропофола, указанные Marsh et al. , 10, как в настоящее время используется в устройстве Diprifusor, с фармакодинамическими параметрами из фармакокинетико-фармакодинамической модели, опубликованной Schnider et al. 12,13 Фармакокинетическая модель, описанная Marsh et al. Было продемонстрировано, что 10 дает приемлемые характеристики при использовании для контроля введения пропофола 11, и, таким образом, это фармакокинетическая модель, включенная в единственный коммерчески одобренный (за пределами США) инфузионный насос с контролируемой целью пропофола (Diprifusor).Марш и др. 10 одновременно не оценивал фармакодинамические параметры, и поэтому вопрос о том, как объединить фармакокинетические параметры Марша с фармакодинамической моделью пропофола, имеет непосредственное значение для устройства Diprifusor.

На основе фармакокинетической модели, представленной Schnider et al. , 12 мы выбрали параметры, соответствующие 35-летнему, 70-кг, 178-сантиметровому мужчине. UDF (концентрация пропофола в мкг / мл в плазме после болюсной дозы 1 мг), соответствующая этим значениям, составляет

Из модели, представленной Marsh et al., 10 мы выбрали параметры, соответствующие 70-килограммовому испытуемому. UDF, соответствующая этим значениям, —

Возникает вопрос: каково наилучшее значение k ^e0 для использования с фармакокинетикой Марша? Мы предположили, несколько ограниченно, что фармакокинетико-фармакодинамическое исследование Schnider с высоким разрешением правильно охарактеризовало динамику концентрации пропофола в месте действия после болюсной инъекции.Мы сравнили два разных метода получения k ^e0 для использования с фармакокинетикой Марша:

Наивный метод: k ^e0, о котором сообщает Schnider 13, используется с фармакокинетикой, описанной Маршем. 10
t ^пик метод: k ^e0 рассчитывается для фармакокинетики Марша 10, так что максимальная концентрация в месте действия возникает одновременно с максимальной концентрацией в месте действия, сообщенной Schnider.13

Качество каждого метода оценивалось графически.

Все моделирование проводилось в Excel (Microsoft, Redmond, WA) с использованием функции «Решатель» и макросов, написанных авторами.

Таблица 1 суммирует тиопентальные исследования, использованные при моделировании.На рисунке 1 показаны результаты тестового примера 1, в котором «истина» была определена как фармакокинетические и фармакодинамические результаты для Шанкса 8 (сплошная линия). Пунктирная линия показывает результаты наивного подхода, в котором k ^e0 из исследования Stanski and Maitre 7 (0,58 мин ^-1) был объединен с фармакокинетикой, описанной Shanks et al. 8Наивный подход плохо аппроксимирует «истинную» динамику концентраций в местах воздействия. Пунктирная линия показывает результат подхода t ^пик.Фармакокинетико-фармакодинамическая модель Стански и Мейтра предсказывает пик , равный 1,75 мин. Это пик в сочетании с фармакокинетическими параметрами Shanks et al. ,8 дало k ^e0 0,284 мин ⁻¹, что близко согласуется со значением 0,29 мин ⁻¹, сообщенным Shanks et al. 8 Пунктирная линия почти неотличима от сплошной линии, определяющей истинную модель, демонстрируя, что подход t ^peak почти полностью отражает «истинную» динамику действия лекарства.

Рис. 1. Функции распределения единиц воздействия (, т.е. , ответ на болюсную дозу 1 мг), полученные из фармакокинетических (PK) -фармакодинамических (PD) параметров Shanks et al. 8 ( сплошная кривая ), фармакокинетические параметры Shanks et al. и k ^e0 по Stanski and Maitre 7 (наивный метод; пунктирная кривая ), а также фармакокинетические параметры Shanks et al. и k ^e0, полученные из пика Stanski and Maitre t (метод t ^{, пик}; пунктирная кривая , почти неотличимая от сплошной кривой).

Рис. 1. Функции распределения единиц места воздействия (, т.е. , ответ на болюсную дозу 1 мг), полученные из фармакокинетических (PK) -фармакодинамических (PD) параметров Shanks et al. 8 ( сплошная кривая ), фармакокинетические параметры Shanks et al. и k ^e0 по Stanski and Maitre 7 (наивный метод; пунктирная кривая ), а также фармакокинетические параметры Shanks et al. и k ^e0, полученные из пика Stanski and Maitre t (метод t ^{, пик}; пунктирная кривая , почти неотличимая от сплошной кривой).

На рис. 2 показаны результаты тестового примера 2, в котором «истина» была определена на основе результатов фармакокинетики и фармакодинамики, представленных Stanski и Maitre 7 (сплошная линия). Пунктирной линией показаны результаты наивного подхода, в котором k ^e0, о котором сообщает Shanks et al. 8 (0,29 мин ^-1) был объединен с фармакокинетикой, описанной Stanski и Maitre. 7 Наивный подход плохо аппроксимирует «истинную» динамику концентрации места воздействия. Как и на рисунке 1, пунктирная линия на рисунке 2 показывает прогноз с использованием подхода t ^пик, в котором время пикового эффекта, сообщенное Shanks et al. 8 был использован для расчета k ^e0 для использования с фармакокинетикой, описанной Стански и Мэтром. 7 Пунктирная линия не видна на рисунке 2, потому что она точно соответствует «истинной» модели и, таким образом, скрыта под сплошной линией.

Рис. 2. Функции распределения единиц сайта воздействия, полученные из фармакокинетических (PK) -фармакодинамических (PD) параметров Stanski and Maitre 7 ( сплошная кривая ), фармакокинетических параметров Стански и Мейтра и k ^e0 Шанкс и др. 8 (наивный метод; пунктирная кривая ), а также фармакокинетические параметры Стански и Мэтра и k ^e0, полученные из пика ^t Шанкса et al. (метод t ^пик; пунктирная кривая , неотличимая от сплошной кривой).

Рис. 2. Функции распределения единиц сайта воздействия, полученные из фармакокинетических (PK) –фармакодинамических (PD) параметров Stanski и Maitre 7 ( сплошная кривая ), фармакокинетических параметров Stanski и Maitre и k ^e0 из Shanks et al. 8 (наивный метод; пунктирная кривая ), а также фармакокинетические параметры Стански и Мэтра и k ^e0, полученные из пика ^t Шанкса et al. (метод t ^пик; пунктирная кривая , неотличимая от сплошной кривой).

В этом примере подход t ^пик точно воспроизвел «истинный» временной ход действия лекарства в обоих моделированиях. Наивный подход не смог точно воспроизвести истинный ход времени ни в одной из симуляций.

Верхний график на рисунке 3 показывает истинные значения концентрации в плазме (пунктирные линии) и концентрации в месте воздействия (сплошные линии) для 100 смоделированных лиц.Эффект препарата достигает пика примерно через 1-2 мин после болюсного введения. Уровень индивидуальной вариабельности невелик, что отражает низкую вариабельность фармакокинетики ремифентанила. 9 Среднее значение k ^e0 составило 0,69 ± 0,039 (SEM) мин ⁻¹. Нижний график на рисунке 3 показывает результат плохого фармакокинетико-фармакодинамического исследования у тех же 100 человек. Поскольку первый образец после исходного уровня был взят через 5 минут, исходные высокие концентрации ремифентанила не были зафиксированы в фармакокинетической модели, что повлияло как на кажущийся временной ход концентрации ремифентанила, так и на величину концентраций в месте воздействия.Среднее значение k ^e0 в предварительном исследовании составляло 2,1 ± 0,15 (SEM) мин ^-1, что было значительно больше, чем истинные значения k ^e0 ( P << 0,001).

Рис. 3. ( Top ) «Истинная» концентрация ремифентанила в плазме ( пунктирные линии, ) и места действия ( сплошные линии, ) у 100 человек, основанные на модели популяции, представленной Minto et al. 9 ( Нижний ) Расчетные концентрации ремифентанила в плазме ( пунктирные линии, ) и места воздействия ( сплошные линии, ) у тех же 100 человек, как показано на верхнем графике, после плохо разработанных фармакокинетических (PK) -фармакодинамических (PD ) изучение.

Рис. 3. ( Top ) «Истинная» концентрация ремифентанила в плазме ( пунктирные линии, ) и места воздействия ( сплошные линии, ) у 100 человек, на основе модели популяции, представленной Minto et al. 9 ( Нижний ) Расчетные концентрации ремифентанила в плазме ( пунктирные линии, ) и места воздействия ( сплошные линии, ) у тех же 100 человек, как показано на верхнем графике, после плохо разработанных фармакокинетических (PK) -фармакодинамических (PD ) изучение.

На рисунке 4 показаны результаты трех различных подходов к определению правильного k ^e0 с учетом правильной фармакокинетики у каждого человека, но только фармакодинамические результаты грубого фармакокинетико-фармакодинамического исследования, показанные на нижнем графике рисунка 3.При наивном подходе (верхний график) концентрации в местах воздействия слишком быстро уравновешиваются с плазмой, что приводит к прогнозируемой концентрации в местах воздействия, которая поднимается до более высокого, более раннего пика, чем прогнозируется «истинной» моделью (рис. 3, верх график). Это ожидаемый результат постоянно большего значения k ^e0, оцененного в приблизительном фармакокинетико-фармакодинамическом исследовании. На среднем графике на рисунке 4 показаны прогнозируемые концентрации в местах воздействия с течением времени с использованием подхода t ^пик, в котором k ^e0 рассчитывается для каждого человека, чтобы обеспечить то же время пикового эффекта, что и прогнозируемые параметрами модели необработанной фармакокинетики –Фармакодинамическое исследование.Несмотря на грубый характер исследования, временной ход концентрации в месте воздействия близко соответствует «истинному» временному графику, показанному на верхнем графике рисунка 3. k ^e0, оцененный с использованием рассчитанного t ^{, пик} составил 0,55 ± 0,06 min ⁻¹, что статистически не отличалось от истинных значений k ^e0. Нижний график на рисунке 4 показывает прогнозируемые концентрации в местах воздействия с течением времени с использованием значения k ^e0, которое соответствует «наблюдаемому» времени пикового эффекта ( i.е. , время пикового эффекта видно на верхнем графике фиг. 3). Значение k ^e0 для каждого человека соответствовало «истинному» значению k ^e0 с пятью значащими цифрами, что было разрешением алгоритма поиска k ^e0. В результате временной ход действия лекарственного средства на нижнем графике рисунка 4 точно соответствует временному графику, показанному на верхнем графике рисунка 3.

Рис. 4. ( Top ) Результаты наивного метода, в котором концентрации ремифентанила в местах действия у тех же 100 человек, как показано на рисунке 3, были рассчитаны с использованием k ^e0 из плохо спланированного испытания (рис.3, нижний ). ( Средний ) Результаты метода расчета t ^пик, в котором концентрации ремифентанила в местах действия были рассчитаны с использованием k ^e0, который предсказывает то же время пикового эффекта, что и модель из плохо спланированного испытания. ( Нижний ) Результаты метода наблюдаемого пика t , в котором концентрации ремифентанила в местах действия были рассчитаны с использованием k ^e0, который предсказывает то же время пикового эффекта, что и «наблюдаемое» в плохо спланированном испытании.

Рис. 4. ( Вверху ) Результаты наивного метода, в котором концентрации воздействия ремифентанила в местах действия у тех же 100 человек, как показано на рисунке 3, были рассчитаны с использованием k ^e0 из плохо спланированного испытания (рис. 3, нижний ). ( Средний ) Результаты метода расчета t ^пик, в котором концентрации ремифентанила в местах действия были рассчитаны с использованием k ^e0, который предсказывает то же время пикового эффекта, что и модель из плохо спланированного испытания.( Нижний ) Результаты метода наблюдаемого пика t , в котором концентрации ремифентанила в местах действия были рассчитаны с использованием k ^e0, который предсказывает то же время пикового эффекта, что и «наблюдаемое» в плохо спланированном испытании.

Наш анализ моделирования расширяет результаты анализа Gentry et al. , 5, чья работа во многом повлияла на наше мышление.Мы показали с помощью трех очень разных симуляций, что метод связывания разрозненных фармакокинетических и фармакодинамических моделей t ^пик превосходит альтернативу простого объединения k ^e0 из одного исследования с фармакокинетическими параметрами из другого исследования. В каждом моделировании метод t ^пик давал k ^e0 оценок, более близких к «истинным» (смоделированным) значениям k ^e0, чем те, которые были получены с помощью наивного метода. Как и ожидалось, это привело к временному графику действия лекарственного средства, который также соответствовал «истинному» временному графику действия лекарственного средства в каждой симуляции.В симуляциях тиопентала совпадение было настолько хорошим, что линия для метода t ^пик почти исчезла в «истинной» линии в первом моделировании (рис. 1) и полностью исчезла под «истинной» линией во второй моделировании. (рис.2).

Ничего из этого не должно вызывать удивления. Это почти тавтология, что связывание параметров из двух моделей обязательно будет работать хуже, чем подход, который корректирует параметры для учета различий в базовых моделях.Это особенно верно в отношении динамики действия лекарственного средства, поскольку оценка k ^e0 сильно зависит от точного описания фармакокинетического поведения лекарственного средства. Фармакокинетическая модель, в свою очередь, требует продуманного дизайна исследования и точной фармакокинетической модели. Если фармакокинетическая модель «неправильна» из-за плохого дизайна исследования или плохого выбора модели (, например, , отсутствует ранняя фаза распространения), это повлияет на оценку k ^e0.Напротив, пик потенциально можно непосредственно наблюдать после субмаксимальной внутривенной болюсной дозы. Как показано в третьем примере ремифентанила, непосредственно наблюдаемый пик t является независимым от модели золотым стандартом для описания с помощью одного параметра динамики концентрации в месте воздействия.

В примере с ремифентанилом может показаться тавтологическим, что последний подход, использующий непосредственно наблюдаемое время пикового эффекта, будет наилучшим, поскольку время пикового эффекта наблюдали напрямую, а не путаницы из-за плохого определения фармакокинетики ремифентанила.В этом и заключается суть: как непосредственно наблюдаемая фармакодинамическая переменная, время пикового эффекта должно быть точным и не зависеть от основной фармакокинетической и фармакодинамической модели. Моделирование ремифентанила было построено так, чтобы сделать этот момент очевидным.

Выбор метода t ^пик не зависит от структуры фармакокинетической модели. В маммиллярных моделях в первые несколько минут четко выявляются проблемы, которые решаются с помощью рециркуляционных моделей.14 Модель рециркуляции имеет совершенно другую структуру, чем просто маммиллярная модель, используемая в нашем моделировании, но принципиально все еще связывает дозу с концентрацией в плазме с использованием функции распределения единиц. Следовательно, зависимость концентрации от времени в концентрации в месте воздействия все еще может быть смоделирована как свертка концентраций в плазме с течением времени относительно k ^e0 e ^−keot, функции расположения места воздействия. Метод t ^пик может использоваться для нахождения «правильного» значения k ^e0 для использования с рециркуляционными моделями.Можно просто найти значение k ^e0, которое предсказывает правильное время пикового эффекта после болюсной инъекции.

Следует упомянуть два предостережения. Во-первых, наш анализ и вывод в Приложении основаны на предположении, что фармакокинетика описывается кривой распределения участков действия с одним пиком. Рециркуляционные модели могут иметь несколько пиков, обычно разделенных 15–30 с.Учитывая, что типичная задержка уравновешивания крови и мозга составляет не менее 30–60 с, концентрации в месте воздействия, вероятно, будут унимодальными даже с многомодельной моделью лекарственного средства в плазме. Если введение болюса сопровождается множеством пиков в месте воздействия, тогда время пикового эффекта необходимо обозначить как время первого, второго или n-го пикового эффекта. Насколько нам известно, все анестетики производят только один пиковый эффект после болюсной инъекции, поэтому вопрос о том, как справиться с множественными пиками, не имеет клинического значения для анестетиков.

Во-вторых, мы предположили модели прямого воздействия, где эффект лекарственного средства является мгновенным отражением концентрации лекарственного средства в месте воздействия. Для некоторых эффектов, таких как угнетение дыхания, гораздо более целесообразно использовать модели косвенного воздействия. 15 Непрямые модели обычно содержат модели встроенного прямого воздействия, и время достижения максимального эффекта для модели встроенного прямого воздействия легко вычисляется. Хотя прямой эффект лекарственного средства почти никогда не наблюдается с моделями непрямого действия, вычисленное значение t ^пик все же можно использовать для интеграции нового фармакокинетического исследования с существующей моделью непрямого действия.При использовании моделей непрямого воздействия мы по-прежнему рекомендуем исследователям регистрировать время наблюдаемого пикового эффекта (, например, , время пикового угнетения дыхания), что обеспечивает независимую от модели оценку временного хода действия лекарственного средства, которое все производные фармакокинетико-фармакодинамические модели должны точно предсказывать.

Остается вопрос, предпочтительнее ли выбрать модель, которая является гибридом фармакокинетико-фармакодинамической модели и «лучшей» фармакокинетической модели, или просто использовать «лучшую» из доступных интегрированных фармакокинетико-фармакодинамических моделей.Проблема в том, что «улучшенная» фармакокинетическая модель часто представляет собой серьезное улучшение, как показано на примере ремифентанила, что мотивирует поиск путей наилучшего объединения результатов различных исследований. Могут быть и практические причины. Например, AstraZeneca тщательно изучила, какая из трех фармакокинетических моделей дает наименьшие ошибки в работе Diprifusor. 11 Эта оценка была очень дорогостоящей, а фармакокинетическая модель, выбранная для Diprifusor, была одобрена множеством регулирующих органов.Это одобрение регулирующих органов означает, что модель вряд ли изменится. Однако для следующего поколения диприфузоров было бы полезно включать концентрации в месте действия лекарственного средства. Единственный вариант — объединить фармакокинетику, включенную в Diprifusor, с наилучшей доступной моделью фармакодинамики пропофола.

Struys et al. 16 провели прямое сравнение наивного подхода к смешиванию фармакокинетической и фармакодинамической моделей пропофола для наивного метода и подхода ^пик.Они вводили пропофол 120 пациентам, ориентируясь на концентрацию в плазме, участок воздействия с использованием наивного метода определения k ^e0 или участок воздействия с использованием метода пика t для определения k ^e0. Они сообщили, что «биофазная модель, сочетающая кинетику Марша и время достижения пика эффекта 1,6 мин, точно предсказала динамику действия пропофола». Это проспективный тест двух симуляций, показанных на рисунке 5, подтверждающий на пациентах вывод нашего моделирования о том, что подход t ^пик должен работать лучше.

Многие люди использовали программы STANPUMP # и RUGLOOP ** для моделирования фармакокинетики и фармакодинамики. Эти программы использовали подход пика в течение почти 10 лет.

Таким образом, мы рекомендуем клиническим исследователям разработать исследования, в которых пик можно наблюдать непосредственно после болюсной инъекции.Это требует введения субмаксимальных доз, чтобы пик не был затенен действием лекарства, поддерживая плато при максимальном эффекте. Это также требует определения времени действия лекарства, чтобы не пропустить пиковый эффект. Для фармакокинетических и фармакодинамических исследований с использованием непрерывных инфузий, а не болюсов, мы рекомендуем исследователям рассчитывать и сообщать время максимального эффекта, прогнозируемого у их пациентов. Мы также рекомендуем клиническим исследователям и тем, кто моделирует концентрации лекарств, использовать метод t ^пик при объединении фармакокинетических и фармакодинамических параметров из отдельных исследований.

Аргумент, что C ^e не может иметь два или более локальных максимума, был изобретен Д. Расселом Вадой, доктором философии. (Корпорация Pharsight, Маунтин-Вью, Калифорния).

В этом Приложении мы обсуждаем детали теории и реализации, необходимые для вычисления t ^пика из k ^e0 и наоборот .Как и раньше, пусть концентрация лекарственного средства в плазме после болюсной дозы без лекарственного средства, уже находящегося в системе, имеет полиэкспоненциальную форму, задаваемую уравнением 1. Время t всегда считается неотрицательным, при этом болюс происходит в момент времени 0. Единственный предположение, которое мы делаем о параметрах в уравнении 1, состоит в том, что все A ¹,…, A ⁿ и λ ¹,…, λ ⁿ положительны. Без ограничения общности можно считать, что λ ¹,…, λ ⁿ различны; если некоторые из λ ⁱ равны, мы можем собрать члены в уравнении 1, чтобы получить различные λ ⁱ (с соответствующим уменьшением n).Поскольку λ ⁱ различны, мы можем обозначить A ¹,…, A ⁿ и λ ¹,…, λ ⁿ, поэтому λ ¹>…> λ ⁿ> 0.

Также, как и раньше, мы позволяем связывать концентрацию лекарственного средства в месте воздействия с концентрацией в плазме с помощью процесса первого порядка с константой скорости k ^e0, которую мы считаем положительной. Тогда концентрация в месте воздействия, полученная в результате болюсного введения, представляет собой свертку C ^p (t) и k ^e0 exp (-k ^e0 t), что дает уравнение 2.Мы должны принять k ^e0 ≠ λ ⁱ для всех i.

Пусть t ^пик будет временем, когда C ^e достигает своего максимального значения. То есть t ^пик определяется C ^e (t ^пик)> C ^e (t) для всех t ≠ t ^пик

Начнем с доказательства важной предпосылки для дальнейшего обсуждения.

Место воздействия и концентрации в плазме связаны через дифференциальное уравнение, где точка обозначает дифференциацию по t. Взятие производной по t с обеих сторон дает. Ссылаясь на уравнение 1, C ^p представляет собой сумму убывающих функций и, следовательно, убывает, что означает, что Ċ ^p (t) является отрицательным для всех t. Пусть t * — любая критическая точка C ^e, i.е. , точка, в которой производная C ^e равна 0 (при условии, что временно, что C ^e имеет по крайней мере одну критическую точку). Тогда так, чтобы t * было локальным максимумом C ^e. Поскольку все локальные минимумы, локальные максимумы и седловые точки C ^e должны встречаться в критических точках, мы можем заключить, что C ^e не имеет локальных минимумов или седловых точек, только локальные максимумы. Если C ^e имеет два локальных максимума, между ними должен быть локальный минимум, что является противоречием, поскольку локальных минимумов нет.Следовательно, C ^e имеет не более одного локального максимума и не имеет локальных минимумов или седловых точек.

Согласно вышеприведенному аргументу, C ^e все еще может не иметь локальных максимумов (, т.е. , C ^e не может иметь критических точек), но C ^e неотрицателен (поскольку это свертка двух неотрицательных функций ) и равен нулю при t = 0 и t = + ∞. Таким образом, единственный способ для C ^e не иметь локальных максимумов — это, чтобы C ^e было равно нулю для всех t, что невозможно из-за наших предположений, что k ^e0 ≤ 0 и A ⁱ ≥ 0. для всех я.

Подводя итог, мы показали, что C ^e увеличивается от своего начального значения нуля при t = 0 до максимального значения при t = t ^{, пик}, затем снова уменьшается до нуля при t → ± ∞.

При использовании пика t , как описано в основной части этой статьи, мы сталкиваемся с двумя проблемами: нахождение пика t с учетом k ^e0 и нахождение k ^e0 с учетом пика t .(В обеих задачах мы берем A ¹,…, A ⁿ, λ,…, λ ⁿ). Сначала рассмотрим первую задачу.

Из теоремы 1 мы знаем, что функция C ^e имеет единственный максимум, который находится где-то между t = 0 и t = + ∞. Таким образом, пик t ^{может быть найден с использованием любого из нескольких стандартных алгоритмов поиска простого экстремума функции одной переменной 17 (например,г., гл. 10 ссылки 17). Все такие алгоритмы требуют либо начальной оценки t ^пика, либо пары значений, между которыми, как известно, лежит t ^пика. В следующей теореме мы получаем значения, которые гарантированно ограничивают t ^{, пик}. Если требуется только одна начальная оценка, можно использовать любое число между значениями скобок.}

Из уравнения 2 мы можем написать где

i = 1,…, n.Функция C ^{e, i} — это то, какой была бы концентрация места воздействия, если бы C ^p (t) было задано только моноэкспоненциальной функцией A ⁱ e ^λit, которая является частным случаем уравнения 1. Следовательно, Теорема 1 применима к C ^{e, i}, поэтому мы знаем, что C ^{e, i} увеличивается от 0 при t = 0 до своего уникального максимума при t = t ^{пике, i}, а затем снова уменьшается до 0 при t = + ∞.

Время t ^{пика, i}, в которое C ^{e, i} достигает своего максимума, — это время, в которое производная C ^{e, i} переходит в 0.Производная C ^{e, i} (t) по t равна MATH, которая равна 0 при пике t ^{, i} = (log k ^e0 — log λ ⁱ) / (k ^e0 −λ ^я).

Рассмотрим функцию f (λ) = (log k ^e0 — log λ) / (k ^e0 −λ). Производная от f равна

Поскольку для любого x выполняется log x ≤ x — 1 (с равенством только при x = 1), мы имеем, что f ′ (λ) ≤ 0 [с равенством только при λ = k ^e0, которое мы должны исключить поскольку f (k ^e0) не определено], откуда f — убывающая функция λ.Вспоминая, что λ ¹>…> λ ⁿ, следует, что t ^{пик, 1} = f (λ ¹) <… пик, n = f (λ ⁿ).

Затем мы рассмотрим, что происходит в пик t ^{, 1} и пик t ^{, n}. При t = t ^{пик, 1} функция C ^{e, 1} находится на максимуме, тогда как C ^{e, 2},…, C ^{e, n} все еще увеличиваются (потому что t ^{пик, 1} — наименьший из пиков t ^{, i}).То есть ^{e, 1} (t ^{пик, 1}) = 0, C ^{e, 1} (t ^{пик, 1}) = 0, тогда как ^{e, 1} (t ^{пик, 1}) <0, для i = 2,…, n. Тогда по уравнению 4

, откуда C ^e увеличивается при t = t ^{пик, 1}.

По аналогичной логике рассуждений, при t = t ^{пик, n}, функция C ^{e, n} находится на максимуме, тогда как C ^{e, 1},…, C ^{e, n} ^— ¹ начали уменьшаться (поскольку пик t ^{, n} является наибольшим из пика t ^{, i}).То есть ^{e, n} (t ^{пик, n}) = 0, тогда как Ċ ^{e, i} (t ^{пик, i}) <0 для i = 1,…, n - 1. Следовательно, Ċ ^e (пик t ^{, n}) <0, откуда C ^e уменьшается при t = t ^{пике, n}.

Мы показали, что C ^e увеличивается при t = t ^{пик, 1} и уменьшается при t = t ^{пик, n}, что означает t ^{пик, 1} пик пик, n (за исключением того, что t ^пик = t ^{пик, 1}, если n = 1), завершая доказательство.

Теорема 2 завершает наше обсуждение нахождения пика t при k ^e0, что приводит нас к обратной задаче нахождения k ^e0 при t ^пика. Из теоремы 1 пик t ^{определяется как Ċ ^e (t ^пик) = 0. То есть, дифференцируя уравнение 2, пик} t ^{определяется уравнением 3. Вынося за множитель k ^e0, решения к уравнению 3 относятся k ^e0 = 0 (что мы не допускаем), а решения (если они есть) следующей теоремы показывают, что уравнение 5 имеет уникальное решение для k ^e0, которое дает максимальную концентрацию очагов воздействия в определенный момент времени. равно t ^пик.}

С помощью приведенного выше обсуждения достаточно показать, что уравнение 5 имеет единственное решение. Обозначим левую часть уравнения 5 через f (k ^e0). Тогда

, что положительно. Кроме того, k ^e0 e ^−keotpeak стремится к нулю как k ^e0 → + ∞, поэтому для всех достаточно больших k ^e0,

Следовательно, f (k ^e0) <0 для всех достаточно больших k ^e0.Таким образом, существует хотя бы одно решение уравнения f (k ^e0) = 0.

В то время как теорема 1 утверждает, что при k ^e0 существует единственный пик t ^{, теорема 3 утверждает обратное. Вместе теоремы 1 и 3 доказывают, что существует взаимно однозначное соотношение между t ^peak и k ^e0. Более того, согласно доказательству теоремы 3, t ^пик является убывающей функцией k ^e0, так что обратная функция i.е. , k ^e0 как функция t ^пик, также уменьшается. Эти свойства согласуются с нашей интуицией, что по мере увеличения константы скорости k ^e0 время максимальной концентрации сайта воздействия уменьшается.}

Решение для k ^e0 при t ^пик означает решение уравнения 5 для k ^e0. Таким образом, k ^e0 можно найти, используя любой из нескольких стандартных алгоритмов поиска нуля функции одной переменной [ e.грамм. , гл. 9 ссылки 17]. Все такие алгоритмы требуют либо начальной оценки k ^e0, либо пары значений, между которыми, как известно, лежит k ^e0. Мы предположили, что k ^e0 положительно, поэтому осталось найти верхнюю границу для k ^e0. Такая оценка дается в следующей теореме. Если требуется только одна начальная оценка, можно использовать любое число от нуля до границы, указанной в теореме.

Доказательство теоремы использует следующее неравенство для функции log x.

Случай α = 1 удобно рассмотреть отдельно. Если α = 1, неравенство, заявленное в теореме, сводится к стандартному результату log x ≤ x — 1.

Чтобы начать доказательство теоремы для остальных случаев, пусть α удовлетворяет 1/2 ≤α≤ 1 и определим f (x) = log x — (x — 1) α. Нам нужно показать, что f (x) ≤ 0 для всех x ≥ 1. В дальнейшем мы берем x ≥ 1.Из элементарного исчисления,

Вычитая эти интегралы,

запись подынтегрального выражения над общим знаменателем.Чтобы показать, что f (x) ≤ 0, достаточно показать, что подынтегральное выражение в уравнении 6 неположительно для всех t ≥ 1. Пусть g (t) = 1 −αt (t — 1) α ⁻¹, числитель подынтегральное выражение. Поскольку знаменатель подынтегрального выражения положителен при t ≥ 1, достаточно показать, что числитель g (t) неположителен при всех t ≥ 1.

Чтобы показать, что g (t) ≤ 0 для всех t ≥ 1, покажем, что максимальное значение g (t) для t ≥ 1 неположительно. Производная от g равна

, который переходит в 0 только при t = 1 / α.Вторая производная от g равна

и g ″ (1 / a) = — (1 — a) ^{α − 2} / a ^{a − 4} ≤ 0 (вспоминая 1/2 ≤ α <1). Следовательно, точка t = 1 / α является локальным максимумом для g. Значение g при t = 1 / α равно g (1 / α) = 1 - (1 / α− 1) ^{α − 1}. Поскольку lim ^t ^→ ¹ g (t) = −∞ и lim ^{t → + ∞} g (t) = −∞, точка t = 1 / α является глобальным максимумом для g при t ≥ 1.

Мы показали, что g (1 / a) = 1 — (1 / a — 1) ^{α − 1} — максимальное значение g (t) для t ≥ 1. Неравенство 1 — (1 / α− 1 ) ^{α − 1} ≤ 0 выполняется тогда и только тогда, когда 1 / α− 1 ≤ 1, что эквивалентно α≥ 1/2. Таким образом, при 1/2 ≤ α <1 функция g (t) неположительна при t ≥ 1, что завершает доказательство.

Используя теорему, мы можем установить верхнюю оценку для k ^e0.

Из теоремы 2, t ^пик ≤ (log k ^e0 — log λ ⁿ) / (k ^e0 −λ ⁿ). Мы рассматриваем два случая: k ^e0 ≤λ ⁿ и k ^e0> λ ⁿ.

Сначала предположим, что k ^e0 ≤λ ⁿ. Мы можем написать

, где неравенство следует из того факта, что log x ≤ x — 1 для любого x.Следовательно, t ^пик ≤ 1 / k ^e0, и, совершая возвратно-поступательное движение в обе стороны, k ^e0 ≤ 1 / t ^пик.

Если вместо этого k ^e0> λ ⁿ, то мы можем написать

, применяя теорему с α = 1/2. Таким образом, имеем

и решение этого неравенства для k ^e0 дает k ^e0 <λ ⁿ + 1 / (λ ⁿ t ^пик ²).

Мы показали, что либо k ^e0 ≤ 1 / t ^пик, либо k ^e0 ≤λ ⁿ + 1 / (λ ⁿ t ^пик ²), поэтому k ^e0 не может превышают большую из этих двух верхних границ.

Концентрация ремифентанила в месте воздействия для беспрепятственного выхода из наркоза севофлураном у пациентов, перенесших эндоваскулярное нейроинтерпретивное вмешательство

Abstract

При выходе из наркоза часто возникает кашель, вызванный эндотрахеальной трубкой, который связан с различными неблагоприятными осложнениями.У пациентов, перенесших эндоваскулярное нейроинтерактивное вмешательство, особое внимание уделяется достижению плавного выхода из общей анестезии без кашля, поскольку кашель связан с внутричерепной гипертензией. Поэтому для определения эффективной концентрации ремифентанила в месте действия (Се) для предотвращения кашля у 50% и 95% (ЕС ₅₀ и ЕС ₅₀ и ЕС ₉₅) пациентов во время выхода из севофлурана был введен метод «вверх-вниз». анестезия при эндоваскулярном нейроинвазивном вмешательстве. В исследование были включены 43 участника класса I или II Американского общества анестезиологов в возрасте от 20 до 70 лет, которым выполнялись эндоваскулярные нейроинтервенции через трансфеморальный катетер по поводу цереброваскулярных заболеваний.Используя метод «вверх-вниз» с изотонической регрессией, были определены EC ₅₀ и EC ₉₅ ремифентанила для предотвращения кашля во время выхода из наркоза севофлураном. Мы также исследовали различия в профилях гемодинамики и восстановления между группой подавления кашля и группой кашля. Всего 38 из 43 пациентов были включены для оценки EC ₅₀ и EC ₉₅. EC ₅₀ и EC ₉₅ ремифентанила для предотвращения кашля были равны 1.42 нг / мл (95% доверительный интервал [ДИ], 1,28–1,56 нг / мл) и 1,70 нг / мл (95% ДИ, 1,67–2,60 нг / мл), соответственно. Были сопоставимы данные о появлении и выздоровлении между группой подавления кашля (n = 22) и группой кашля (n = 16). Однако Ce ремифентанила и общая доза ремифентанила были значительно выше в группе подавления кашля (P = 0,002 и P = 0,004, соответственно). Таргетированная инфузия ремифентанила в дозе 1,70 нг / мл может эффективно предотвратить связанный с экстубацией кашель у 95% пациентов, перенесших нейроинтервенцию, что может обеспечить плавное появление.

Образец цитирования: Kwon J-H, Shin YH, Gil N-S, Park J, Chung YJ, Hahm TS и др. (2019) Концентрация ремифентанила в месте воздействия для беспрепятственного выхода из наркоза севофлураном у пациентов, перенесших эндоваскулярное нейроинтервенция. PLoS ONE 14 (6): e0218074. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0218074

Редактор: Wisit Cheungpasitporn, Медицинский центр Университета Миссисипи, США

Поступила: 8 января 2019 г .; Принята к печати: 12 апреля 2019 г .; Опубликован: 11 июня 2019 г.

Авторские права: © 2019 Kwon et al.Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных: Все соответствующие данные находятся в рукописи.

Финансирование: Авторы не получали специального финансирования на эту работу.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

Введение

При выходе из наркоза часто возникает кашель, вызванный эндотрахеальной трубкой (ЭТТ), который связан с различными неблагоприятными осложнениями, включая внутричерепную гипертензию [1], повышение внутриглазного давления [2], гипертензию и тахикардию [3]. Были предприняты попытки предотвратить кашель при выходе из наркоза, и профилактика подчеркивается в конкретных клинических ситуациях.

Опиоиды — широко используемый терапевтический метод для предотвращения и устранения кашля у пациентов с респираторными заболеваниями, а также с раздражением дыхательных путей [4,5].Предыдущие исследования продемонстрировали противокашлевое действие ремифентанила при выходе из наркоза в различных условиях и сообщили об эффективном и безопасном подавлении кашля с помощью целенаправленной инфузии (TCI) ремифентанила [6–8]. Ремифентанил известен как синтетический опиоидный анальгетик короткого действия и оказывает противокашлевое действие, воздействуя на μ-опиоидные рецепторы ствола мозга [5]. Однако различные факторы, включая возраст пациента, пол, процедуры и анестетики, влияют на концентрацию ремифентанила в месте действия (Се) [4,6,9–11].Таким образом, прием ремифентанила для предотвращения кашля во время появления кашля должен быть адаптирован к конкретным условиям [4].

У пациентов, перенесших эндоваскулярное нейроинтерактивное вмешательство из-за неврологического заболевания, крайне важно добиться мягкого выхода из наркоза без кашля, поскольку кашель, вызванный ЭТТ, связан с внутричерепной гипертензией [1]. Гемодинамическая нестабильность при стимуляции может увеличить частоту внутричерепных кровотечений или разрывов аневризм. Таким образом, пациенты, перенесшие нейроинтервенцию, должны мягко восстанавливаться без кашля и гемодинамической нестабильности.Тем не менее, не было обнаружено каких-либо конкретных сообщений о плавном появлении у пациентов, перенесших эндоваскулярное нейроинтерактивное вмешательство под наркозом севофлураном. В частности, нейровмешательство характеризуется процедурой с минимальной болью, которая требует меньшей дозы ремифентанила для плавного выхода, чем другие болезненные инвазивные операции [12].

Целью этого исследования было найти эффективный Ce ремифентанила для предотвращения кашля у 50% и 95% (EC ₅₀ и EC ₉₅) пациентов во время выхода из анестезии севофлураном после эндоваскулярного нейроинтервенции.

Методы

Это проспективное исследование было одобрено Экспертным советом медицинского центра Samsung (IRB No. SMC 2017-10-061-001) и зарегистрировано в Информационной службе клинических исследований (CRIS, https: //cris.nih. go.kr) под идентификационным номером KCT0002691 (дата регистрации: 12.12.2017). Это расследование проводилось в медицинском центре третичного уровня Samsung Medical Center в Сеуле, Корея, с февраля по май 2018 года.

Пациенты

В исследование были включены 43 участника класса или Американского общества анестезиологов (ASA) в возрасте от 20 до 70 лет, перенесших нейроинтервенцию из-за цереброваскулярного заболевания.После предоставления пациентам достаточной информации об участии в этом исследовании было получено письменное информированное согласие. Критериями исключения были пациенты, у которых были симптомы или признаки повышенного внутричерепного давления, злокачественная гипертензия, предоперационное введение противокашлевого средства, аллергический анамнез с применением ремифентанила или противопоказания к ремифентанилу, гастроэзофагеальный рефлюкс, аритмия или застойная сердечная недостаточность (сердечная недостаточность Нью-Йорка. степень 3,4), тяжелое ожирение (индекс массы тела> 35 кг / м ²), тяжелое обструктивное апноэ во сне, ожидаемое затруднение дыхательных путей, острое или хроническое респираторное заболевание (хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма, инфекция верхних дыхательных путей в течение 2 лет). недели и т. д.), или пациентов, которым требуется помощь аппарата ИВЛ после нейровмешательства.

Протокол анестезии

Пациенты не получали премедикации и были обследованы до нейровмешательства. За пациентами наблюдали с помощью стандартных мониторов, включая сатурацию кислорода (SpO ₂), электрокардиографию, неинвазивное кровяное давление, нервно-мышечный мониторинг и биспектральный индекс (BIS). Анестезию вызывали 5 мг / кг тиопентала натрия и 4 об.% Севофлурана и TCI в месте действия ремифентанила 2 нг / мл.Для TCI места воздействия ремифентанила использовали коммерческий насос TCI (Orchestra Base Primea, Fresinus Vial, Франция), а фармакокинетический набор, использованный для расчета целевого Ce, представлял собой модель Minto [13]. После потери сознания внутривенно вводили рокуроний 0,8 мг / кг и выполняли ручную вентиляцию 100% O ₂. Интубация трахеи проводилась с помощью ЭТТ 7,0 мм (внутренний диаметр [ID]) для женщин и 8,0 мм для мужчин после подтверждения мышечной релаксации с помощью счетчика четырех (TOF), равного 0, и давление в манжете регулировалось от 20 до 25 мм. H ₂ O с ручным манометром.После интубации были применены дополнительные мониторы, такие как мониторы диоксида углерода в конце выдоха (EtCO ₂), температуры в пищеводе и инвазивного артериального давления через катетер радиальной артерии. Анестезия была продолжена севофлураном и TCI места действия ремифентанила для контроля целевого уровня гипноза BIS от 40 до 60 и для контроля артериального давления и частоты сердечных сокращений (ЧСС) в пределах 20% от исходных значений. Гипотензию (исходное среднее артериальное давление [САД] <20%) лечили 5 мг эфедрина, а брадикардию (исходное HR <20%) лечили 0.5 мг атропина. Поддерживалась искусственная вентиляция легких с дыхательным объемом 8 мл / кг, а частота вентилятора контролировалась для поддержания EtCO ₂ на уровне от 35 до 40 мм рт. Температуру тела пациента контролировали на уровне 36,5 ° C.

Примерно за 15 минут до завершения процедуры концентрацию севофлурана контролировали для поддержания значения BIS 60, а Ce ремифентанила устанавливали на заранее определенную концентрацию. После завершения процедуры осторожно выполняли аспирацию ротоглотки и вводили 2–4 мг / кг сугаммадекса, определяемого значением TOF, для устранения нервно-мышечного блока.После подтверждения отношения TOF> 1,0 [14] севофлуран был отменен. Кроме того, до экстубации поддерживали заданную концентрацию ремифентанила. Анестезиолог поддержал искусственную вентиляцию легких для поддержания EtCO ₂ от 40 до 50 мм рт. Пациент постоянно получал устную просьбу открыть глаза без каких-либо других стимулов. После открытия глаз пациентов просили глубоко дышать. Когда было подтверждено адекватное самопроизвольное дыхание, ЭТТ удалялась при спущенной манжете.Ремифентанил был прекращен после экстубации, и кислород подавался через лицевую маску в течение 3 минут. Когда состояние пациента стабилизировалось, ее перевели в отделение постанестетической помощи (PACU). Если время восстановления превышало 20 минут после прекращения приема севофлурана, пациента исключали из исследования, поскольку это считалось отсроченным появлением.

Определение дозы ремифентанила и ослепление

Ремифентанил вводили для предотвращения кашля во время появления, используя метод Диксона вверх-вниз [15].Исходное количество Ce ремифентанила для первого пациента составляло 2,0 нг / мл на основании ранее опубликованных EC ₉₅ [6,7]. Мы определили кашель как сильное и внезапное сокращение мышц живота во время пробуждения. Если у пациента обнаруживался кашель во время появления кашля, это считалось неудачным, и у следующего пациента Це ремифентанила увеличивалось на 0,2 нг / мл (10% от исходного ЦЭ ремифентанила). И наоборот, если у пациента не было кашля во время пробуждения, это считалось успехом, и Ce ремифентанила следующего пациента снижался на 0.2 нг / мл. В предыдущих исследованиях доза для повышения или понижения при различных операциях варьировалась от 0,4 до 0,5 нг / мл [6,7,16]. Поскольку нейровмешательство характеризуется процедурой с минимальной болью, мы ожидали относительно меньшей концентрации в месте воздействия по сравнению с другими исследованиями. Поэтому мы решили установить дозу 0,2 нг / мл как шаг вверх или вниз, чтобы найти точную концентрацию.

В процедуре участвовали два анестезиолога. Первый анестезиолог титровал дозу ремифентанила с помощью насоса TCI и регистрировал дозу ремифентанила, концентрацию севофлурана в конце выдоха (EtSevo), EtCO ₂ и другие гемодинамические параметры во время процедуры и при выпадении.Второй анестезиолог, который не знал, что такое Ce ремифентанила у пациентов, оценил возникновение кашля и других осложнений при появлении и записал результат. Данные выздоровления, включая шкалу возбуждения и седации Ричмонда (RASS), модифицированную шкалу Олдрета, числовую шкалу оценок (NRS), любые осложнения и продолжительность пребывания в стационаре с помощью PACU, были измерены другим исследователем.

Первичный результат этого исследования заключался в оценке EC ₅₀ и EC ₉₅ ремифентанила для предотвращения кашля во время восстановления от анестезии севофлураном после эндоваскулярного нейроинтервенции.Мы также исследовали различия в интраоперационных данных, данных о возникновении и выздоровлении между группой кашля и группой подавления кашля.

Статистический анализ

Основываясь на аналогичных исследованиях с бинарными исходами, мы подсчитали, что для расчета EC ₅₀ и EC ₉₅ потребовалось минимум 10 зависимых отрицательных-положительных отклонений вверх и вниз [7,17,18]. Данные были проанализированы с помощью изотонической регрессии для расчета Се ремифентанила, необходимого для предотвращения кашля во время появления у 50% (ЕС ₅₀) и 95% (ЕС ₉₅) субъектов.Скорректированная вероятность ответа была рассчитана с помощью объединенного алгоритма смежных нарушений (PAVA) [19,20], а доверительный интервал (CI) для изотонической регрессии использовал рекурсивный алгоритм Морриса для упорядоченных биномиальных точечных оценок [21,22]. Изотоническая регрессия — это хорошо описанный вариант ограниченной регрессии по методу наименьших квадратов, который ограничивает точечные оценки либо монотонным возрастанием (никогда не уменьшается), либо монотонным уменьшением (никогда не увеличивается). Метод оценки изотонической регрессии имеет меньшее смещение и большую точность, чем другие методы оценки с восходящим и нисходящим методом для вычисления EC ₅₀ и EC ₉₅ [15].Хотя в предыдущих исследованиях использовался бутстрап для КИ, Яссонс и Островная утверждали, что метод бутстрапа неадекватен для использования в КИ изотонической регрессии [22,23]. Корреляцию Пирсона использовали для оценки корреляции между Ce ремифентанила (общая доза ремифентанила) и временем до экстубации и продолжительностью пребывания в PACU. Непрерывные переменные, за исключением расчетных EC ₅₀ и EC ₉₅, представлены как среднее ± стандартное отклонение или медиана (межквартильный размах [IQR]) в зависимости от ситуации, а категориальные переменные представлены как число (%).Нормальность всех непрерывных переменных оценивалась с помощью критерия Шапиро-Уилка. Сравнение интраоперационных данных, данных о появлении и выздоровлении в группах подавления кашля и кашля проводилось с использованием t-критерия, критерия суммы рангов Вилкоксона, критерия хи-квадрат и точного критерия Фишера.

Значение P <0,05 считалось статистически значимым. Статистический анализ был выполнен с использованием SPSS версии 22 (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США) и статистического программного обеспечения R версии 3.3.2 (Вена, Австрия; http: // www.R-project.org/).

Результаты

Всего 43 пациента были включены в исследование с использованием методов Dixon up-down. Пять пациентов были исключены из-за отсроченного появления и отмены ремифентанила из-за низкого артериального давления. Всего 38 пациентов были включены для оценки EC ₅₀ и EC ₉₅ (рис. 1). Демографические характеристики представлены в Таблице 1. На рисунках 2 и 3 показаны восходящие и нисходящие результаты у последовательных пациентов и частота ответа PAVA, соответственно.EC ₅₀ и EC ₉₅ ремифентанила, оцененные с помощью модели изотонической регрессии, составляли 1,42 нг / мл (95% ДИ, 1,28–1,56 нг / мл) и 1,70 нг / мл (95% ДИ, 1,67–2,60 нг). / мл) соответственно. Коэффициенты корреляции между Ce ремифентанила и временем до экстубации и продолжительностью пребывания в режиме PACU составили -0,011 и 0,473, соответственно (P = 0,95 и P = 0,003).

Интраоперационные и исходные данные между группой подавления кашля (n = 22) и группой кашля (n = 16) представлены в таблице 2.Ce ремифентанила и общая доза ремифентанила были значительно выше в группе подавления кашля (P = 0,002 и P = 0,004, соответственно). Данные по восстановлению в PACU между двумя группами были сопоставимы (Таблица 3). В обеих группах обезболивание не требовалось. Послеоперационная тошнота и рвота (PONV) в PACU составила 7/22 (32%) в группе подавления кашля и 2/16 (13%) в группе кашля (P = 0,25).

У одного пациента произошло событие десатурации во время периода появления, но он выздоровел самопроизвольно без каких-либо респираторных осложнений.Существенных респираторных осложнений не было ни у одного пациента.

Обсуждение

Главный результат нашего исследования заключается в том, что EC ₅₀ и EC ₉₅ ремифентанила для предотвращения кашля во время выхода из наркоза севофлураном составляют 1,42 нг / мл (95% ДИ, 1,28–1,56 нг / мл) и 1,70 нг / мл (95% ДИ, 1,67–2,60 нг / мл), соответственно, у пациентов, перенесших эндоваскулярное нейроинтерактивное вмешательство через трансфеморальный катетер. Когда Ce ремифентанила увеличивалось, продолжительность пребывания PACU увеличивалась, но время экстубации статистически не отличалось.Среди пациентов, включенных в это исследование, 22 не имели кашля (группа подавления кашля) и 16 испытывали кашель (группа кашля). Были значительные различия в содержании Ce ремифентанила и общего количества ремифентанила, с более высокими значениями в группе подавления кашля.

В предыдущем исследовании кашель, вызванный ЭТТ во время появления, эффективно подавлялся с помощью ремифентанила [6,7,16,24]. В исследованиях, за исключением педиатрических пациентов, ремифентанил для предотвращения кашля рассчитывался с использованием TCI, и средний расчетный ЕС95 ремифентанила в каждом случае был> 2.0 нг / мл: 2,51 нг / мл (95% ДИ, 2,28–2,57 нг / мл) у пациентов, перенесших транссфеноидальную операцию, 2,27 нг / мл (95% ДИ, 1,95–2,26 нг / мл) у пациентов, интубированных с двойным просветом ЭТТ и 2,14 нг / мл (95% ДИ, 1,89–3,57 нг / мл) у пациентов, перенесших операцию на щитовидной железе [6,7,16]. В нашем исследовании EC95 ремифентанила для предотвращения кашля составлял 1,70. Хотя верхний предел нашего доверительного интервала превышал 2 (95% ДИ, 1,67–2,60 нг / мл), перекрывая, таким образом, оценки из других исследований, напрямую сравнивать доверительные интервалы трудно, поскольку они рассчитываются по-разному.Примечательно, что ни один из пациентов в нашем исследовании не нуждался в спасательных анальгетиках в течение периода восстановления, а NRS не превышал 3. Таким образом, EC95 ремифентанила, о котором мы сообщаем, для процедуры с минимальной болью (по сравнению с теми, о которых сообщалось в вышеупомянутых исследованиях), подтверждает относительно более низкая концентрация, чем сообщалось в предыдущих исследованиях.

Использование опиоидов в интраоперационном периоде увеличивало частоту ПОТР. Замечательная зависимость доза-ответ между употреблением опиоидов и PONV была описана в нескольких исследованиях [25,26].В нашем исследовании Ce ремифентанила и общая доза ремифентанила были значительно выше в группе подавления кашля по сравнению с группой подавления кашля, что означает, что относительно большая доза ремифентанила вводилась в группе подавления кашля и приводила к успешному подавлению кашля.

Ремифентанил характеризуется быстрым началом, пиковым эффектом и ультракороткой продолжительностью действия. В отличие от этих характеристик, Chang et al. продемонстрировали, что пациенты с инфузией ремифентанила в концентрации Ce 2 нг / мл показали замедленное пробуждение и низкий уровень сознания в PACU по сравнению с пациентами, получавшими инфузию ремифентанила с Ce 1 нг / мл или Ce 1.5 нг / мл [27]. Также наблюдалась тенденция к дозозависимому увеличению продолжительности пребывания PACU [27]. В нашем исследовании це ремифентанила показало значительную корреляцию с продолжительностью пребывания в PACU, но не со временем до экстубации. Следовательно, более высокая доза ремифентанила во время операции продлит продолжительность пребывания в режиме PACU.

По мере того, как глубина анестезии снижается после прекращения приема анестетиков, вероятность кашля увеличивается из-за постоянного воздействия ЭТТ [10]. Были внедрены различные методы предотвращения кашля при появлении, включая введение дексмедотомидина [28], глубокую экстубацию [29], внутривенное или местное введение лидокаина [2,30], лидокаин, вводимый внутри манжеты трахеальной трубки [31], и введение ремифентанила. [6,7,16].Среди них недавние исследования продемонстрировали, что TCI ремифентанила с использованием предсказанного Ce может безопасно и эффективно предотвращать кашель во время выпадения [6,7,16]. Поскольку противокашлевое действие опиоидов является центральным и регулируется опиоидными рецепторами ствола головного мозга [5,32], введение ремифентанила с помощью TCI позволяет поддерживать стабильный и надежный уровень Ce по сравнению с внутривенным болюсным введением. Кроме того, было продемонстрировано, что введение ремифентанила во время появления анестетика оказывает заметное противокашлевое действие по сравнению с внутривенным введением лидокаина [33].Однако различные факторы, включая возраст пациента, пол, процедуры и анестетики, влияют на дозу ремифентанила для предотвращения кашля [4,6,9–11], поэтому введение ремифентанила для предотвращения кашля во время появления следует адаптировать к конкретным условиям [4 ].

Эндоваскулярное нейро вмешательство через трансфеморальный катетер было предпочтительным методом для диагностики и лечения сосудисто-нервных нарушений, таких как артериовенозные мальформации и аневризмы, путем получения изображений кровеносных сосудов в головном мозге и вокруг него [12,34].Для некоторых применений эндоваскулярное нейроинтервенция может обеспечить лучшие изображения, чем менее инвазивные изображения, такие как компьютерная томографическая ангиография и магнитно-резонансная ангиография. Кроме того, эндоваскулярные нейроинтервенции позволяют операторам немедленно лечить заболевание на основе полученных результатов. Для интервенционной процедуры сосудисто-нервных нарушений металлические спирали или стенты могут быть введены через бедренный катетер, уже установленный и перемещенный к месту аневризмы [12]. В нашем исследовании пациенты имели сосудисто-нервные заболевания, включая церебральную аневризму, артериовенозную мальформацию и стеноз внутренней сонной артерии.У пациентов с сосудисто-нервным заболеванием кашель во время появления кашля был связан с внутричерепной гипертензией и повышением внутричерепного давления после нейроинтервенции. Эта гемодинамическая стимуляция увеличивает риск внутричерепного кровотечения и разрыва аневризм [1]. Следовательно, крайне важно добиться плавного выхода из наркоза без кашля в условиях эндоваскулярного нейроинтервенции. Хотя нам не удалось найти статистически различных гемодинамических параметров, кроме ЧСС до экстубации, наши результаты показали более высокую тенденцию САД и ЧСС в группе кашля.

Мы использовали сугаммадекс в качестве обратного нейромышечного блокирующего агента (NMBA) и приступили к процессу появления с коэффициентом TOF> 1,0 для предотвращения остаточных блоков. Однако в другом исследовании неостигмин использовался для отмены NMBA, и было определено отношение TOF> 0,9 для предотвращения остаточных блоков [6]. При использовании сугаммадекса с коэффициентом TOF> 1,0 до появления всходов остаточный эффект NMBA был почти исключен при оценке действия ремифентанила на предотвращение кашля. Однако использование сугаммадекса для отмены NMBA приводит к более сильному кашлю во время появления, чем использование неостигмина, и постепенное восстановление NMBA важно для предотвращения кашля [35].Следовательно, глубина анестезии должна постепенно уменьшаться, чтобы можно было свести к минимуму кашель, вызванный внезапным восстановлением NMBA после приема сугаммадекса. Кроме того, Doi et al. сообщили, что севофлуран был наименее раздражающим агентом из летучих анестетиков [36]. Таким образом, в нашем исследовании влияние других анестетиков, таких как NMBA и севофлуран, которые могут вызвать кашель, можно считать минимизированным.

У нашего исследования есть несколько ограничений. Во-первых, частота кашля при выходе из наркоза имеет разные результаты в зависимости от типа анестетика, включая пропофол и севофлуран [4,10].В нашем исследовании изучались EC ₅₀ и EC ₉₅ ремифентанила для предотвращения кашля во время появления при наркозе севофлураном; однако, в зависимости от типа анестетика, такого как летучие анестетики или пропофол, это может повлиять на активность рецепторов дыхательных путей и может быть разница в потребностях в ремифентаниле [37]. Таким образом, наши результаты не могут быть экстраполированы на другие методы анестезии. Во-вторых, демографические характеристики, включая пол и возраст включенных пациентов, не были однородными.У детей ремифентанил выводился быстро, как и у взрослых [38]. У пожилых людей, как правило, меньше объем распределения и немного более низкий клиренс, и дозу ремифентанила следует снижать с возрастом [39]. Метаболизм ремифентанила на основе эстеразы делает его фармакокинетику независимой от недостаточности органов-мишеней, включая печеночную и почечную недостаточность [39]. Несколько исследований показали, что потребность в опиоидах для предотвращения кашля зависит от пола; однако в наше исследование были включены как мужчины, так и женщины [9,11].Фармакокинетика ремифентанила не зависит от пола [13], однако пол влияет на анальгетический эффект опиоидов и потребность опиоидов для предотвращения кашля во время появления, которые у мужчин выше, чем у женщин [9,11]. Кроме того, включенные в наше исследование пациенты включали как взрослые, так и гериатрические группы. Yoo et al. продемонстрировали, что ремифентанил EC ₅₀ для подавления кашля после операции на носу с анестезией севофлураном не отличался между пожилыми и взрослыми пациентами [40].Однако кашель, защитный рефлекс дыхательных путей, у пожилых пациентов нарушается. Подавление кашлевого рефлекса у гериатрических пациентов связано как с корковыми вспомогательными путями, так и с мозговыми рефлекторными путями [41]. Возможно, что возраст внес в наши выводы предвзятость. Для уменьшения этих потенциальных предубеждений необходимы дальнейшие исследования на пациентах с однородным полом и возрастом. В-третьих, большинство пациентов, выбывших из исследования, проявили задержку в появлении. Введение ремифентанила может усиливать снотворное действие анестетиков, что может вызвать отсроченное выход из наркоза [42].Однако не было статистических различий в профиле восстановления и дозе ремифентанила между включенной группой пациентов и группой пациентов, выбывших из исследования. Мы не смогли найти четкую причину относительно большего числа пациентов с отсроченным появлением на свет по сравнению с другими исследованиями, но причинами могут быть уникальные характеристики нейровмешательства, включая процедуру минимальной боли и индивидуальную восприимчивость каждого пациента.

Выводы

EC ₅₀ и EC ₉₅ ремифентанила для предотвращения кашля и гладкого появления после эндоваскулярного нейроинтервенции под севофлурановой анестезией были равны 1.42 нг / мл и 1,70 нг / мл соответственно. Наши результаты в этой небольшой выборке показывают, что уровни концентрации ремифентанила, которые мы использовали, безопасно предотвращали кашель во время выхода из наркоза севофлураном. Однако широкие доверительные интервалы для наших оценок (в частности, для EC95) указывают на то, что было бы полезно провести более масштабное исследование для повышения точности уровней концентрации.

Список литературы

1. Пиявка П., Баркер Дж., Фитч В. Труды: Изменения внутричерепного давления и системного артериального давления во время прекращения анестезии.Br J Anaesth. 1974; 46: 315–6. pmid: 4451611
2. Сагай М., Рейсинеджад А., Солтани Х. Профилактическое введение лидокаина в сравнении с терапевтическим введением внутривенного лидокаина для подавления постэкстубационного кашля после операции по удалению катаракты: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое испытание. Acta Anaesthesiol Тайвань. 2005; 43: 205–9. pmid: 16450594
3. Бидвай А.В., Бидвай В.А., Роджерс ЧР, Стэнли TH. Реакции артериального давления и частоты пульса на эндотрахеальную экстубацию с предварительной инъекцией лидокаина и без нее.Анестезиология. 1979; 51: 171–3. pmid: 453622
4. Ли Дж.Х., Чхве С.Х., Чой Ю.С., Ли Б., Ян С.Дж., Ли Дж. Влияет ли тип анестетика на концентрацию ремифентанила в месте действия для предотвращения кашля, вызванного эндотрахеальной трубкой, во время появления анестетика? Сравнение пропофола, севофлурана и десфлурана. Дж. Клин Анест. 2014; 26: 466–74. pmid: 25200640
5. Насра Дж, Бельвиси МГ. Модуляция сенсорной нервной функции и кашлевого рефлекса: понимание патогенеза болезни.Pharmacol Ther. 2009; 124: 354–75. pmid: 19818366
6. Чой С.Х., Мин К.Т., Ли Дж.Р., Чой К.В., Хан К.Х., Ким Э.Х. и др. Определение EC95 ремифентанила для беспрепятственного выхода из наркоза пропофолом у пациентов, перенесших транссфеноидальную операцию. J Neurosurg Anesthesiol. 2015; 27: 160–6. pmid: 25105828
7. Ли Си, Ю Джи, Ким Джи, Ким Д.Х., Ли ДжейДи, Ро Гу и др. Оптимальная концентрация ремифентанила в месте действия для предотвращения кашля во время удаления двухпросветной эндотрахеальной трубки из анестезии севофлуран-ремифентанил: проспективное клиническое испытание.Медицина (Балтимор). 2016; 95: e3878. pmid: 27310976
8. Пак Й.Х., Чанг Э.Дж., Ли Дж.Х., Ким ДжейТи, Ким С.С., Ким Х.С. Определение 95% эффективной дозы ремифентанила для профилактики кашля во время экстубации у детей, перенесших тонзиллэктомию (с аденоидэктомией или без нее). Педиатр Анаест. 2015; 25: 567–72. pmid: 25559991
9. Дахан А, Кест Б., Ваксман А.Р., Сартон Э. Половые реакции на опиаты: исследования на животных и людях. Anesth Analg. 2008; 107: 83–95.pmid: 18635471
10. Hohlrieder M, Tiefenthaler W., Klaus H, Gabl M, Kavakebi P, Keller C, et al. Влияние общей внутривенной анестезии и сбалансированной анестезии на частоту кашля при выходе из наркоза. Br J Anaesth. 2007; 99: 587–91. pmid: 17660457
11. Сох С., Пак В.К., Кан С.В., Ли Б.Р., Ли-младший. Половые различия в потребностях ремифентанила для предотвращения кашля во время появления анестетика. Йонсей Мед Дж. 2014; 55: 807–14. pmid: 24719152
12.Joung KW, Yang KH, Shin WJ, Song MH, Ham K, Jung SC и др. Рассмотрение анестезиологов при нейроинтервенционных процедурах Нейроинтервенция. 2014; 9: 72–7. pmid: 25426301
13. Минто К.Ф., Шнидер Т.В., Иган Т.Д., Янгс Э., Лемменс Х.Дж., Гамбус П.Л. и др. Влияние возраста и пола на фармакокинетику и фармакодинамику ремифентанила. I. Разработка модели. Анестезиология. 1997; 86: 10–23. pmid: ₃₅
14. Пиччони Ф., Мариани Л., Богно Л., Риветти I, Трамонтано Г. Т., Карбонара М. и др.Коэффициент акселеромиографической последовательности четырех, равный 1,0, надежно исключает слабость дыхательных мышц после обширной абдоминальной хирургии: рандомизированное двойное слепое исследование. Может J Anaesth. 2014; 61: 641–9. pmid: 24740312
15. Диксон WJ. Лестничный биотест: метод «вверх-вниз». Neurosci Biobehav Rev.1991; 15: 47–50. pmid: 2052197
16. Lee B, Lee JR, Na S. Нацеливание на плавное появление: концентрация ремифентанила в месте действия для предотвращения кашля во время появления во время анестезии пропофолом-ремифентанилом для хирургии щитовидной железы.Br J Anaesth. 2009; 102: 775–8. pmid: 19411668
17. Ашай Н.А., Васим С, Анил ТБ. Необходимость пропофола для введения I-геля по сравнению с дыхательными путями ларингеальной маски: сравнительное исследование по подбору доз с использованием восходящего и нисходящего метода Диксона. J Anaesthesiol Clin Pharmacol. 2015; 31: 324–8. pmid: 26330709
18. Эзри Т., Сесслер Д., Вайзенберг М., Музикант Г., Протянов М., Маша Е. и др. Связь этнической принадлежности с минимальной альвеолярной концентрацией севофлурана. Анестезиология.2007; 107: 9–14. pmid: 17585210
19. Пейс Н.Л., Стилианов М.П. Достижения и ограничения восходящей и нисходящей методологии: точность клинического использования, дизайн исследования и оценка дозы в исследованиях анестезии. Анестезиология. 2007; 107: 144–52. pmid: 17585226
20. Диллин М., Хейманн Г., Хирш И. Непараметрические оценки монотонной кривой доза-реакция и доверительных интервалов начальной загрузки. Stat Med. 2003; 22: 869–82. pmid: 12627406
21. Моррис, доктор медицины.Доверительные пределы малой выборки для параметров при ограничениях неравенства применительно к квантовому биоанализу. Биометрия. 1988; 44: 1083–92. pmid: 3233247
22. Ясонос А., Островная И. Оценка кривой доза-токсичность в завершенных исследованиях фазы I. Stat Med. 2011; 30: 2117–29. pmid: 21341302
23. Орон А.П., Флорной Н. Центрированная изотоническая регрессия: точечная и интервальная оценка для исследований «доза-реакция». Статистика в биофармацевтических исследованиях. 2017; 9: 258–67.https://doi.org/10.1080/19466315.2017.
24. Келли П.Д., Паркер С.Л., Менденхолл С.К., Библия Дж. Э., Сивасубраманиам П., Шау Д. Н. и др. Экономическая эффективность средства сохранения клеток при ламинэктомии и спондилодезе короткого сегмента поясницы (
25. Робертс Г.В., Беккер ТБ, Карлсен Х.Х., Моффатт СН, Слэттери П.Дж., МакКлюр А.Ф. Послеоперационная тошнота и рвота сильно зависят от послеоперационного употребления опиоидов в зависимости от дозы.Anesth Analg. 2005; 101: 1343–8. pmid: 16243992
26. Смит HS, Laufer A. Опиоидные индуцированные тошнота и рвота. Eur J Pharmacol. 2014; 722: 67–78. pmid: 24157979
27. Чанг CH, Ли JW, Чой JR, Шим YH. Концентрация ремифентанила в месте действия для предотвращения кашля после микрохирургической ларингомии. Ларингоскоп. 2013; 123: 3105–9. pmid: 23686891
28. Guler G, Akin A, Tosun Z, Eskitascoglu E, Mizrak A, Boyaci A. Однократная доза дексмедетомидина ослабляет дыхательные пути и рефлексы кровообращения во время экстубации.Acta Anaesthesiol Scand. 2005; 49: 1088–91. pmid: 16095449
29. Neelakanta G, Miller J. Минимальная альвеолярная концентрация изофлурана для экстубации трахеи у детей под глубоким наркозом. Анестезиология. 1994; 80: 811–3. pmid: 8024135
30. Миноуг СК, Ральф Дж., Лампа М.Дж. Актуализация гортани и трахеи лидокаином перед интубацией снижает частоту кашля при выходе из наркоза. Anesth Analg. 2004; 99: 1253–7, оглавление.pmid: 15385385
31. Fagan C, Frizelle HP, Laffey J, Hannon V, Carey M. Влияние лидокаина внутри манжеты на феномен появления эндотрахеальной трубки после общей анестезии. Anesth Analg. 2000; 91: 201–5. pmid: 10866913
32. Mazzone SB, Undem BJ. Датчики кашля. V. Фармакологическая модуляция датчиков кашля. Handb Exp Pharmacol. 2009: 99–127. pmid: 18825338
33. Ли Дж. Х., Ку Б. Н., Чон Дж. Дж., Ким Х. С., Ли-младший. Дифференциальные эффекты лидокаина и ремифентанила на реакцию на трахеальную трубку при выходе из наркоза.Br J Anaesth. 2011; 106: 410–5. pmid: 21205628
34. Молинье А., Керр Р., Страттон И., Сандеркок П., Кларк М., Шримптон Дж. И др. Международное исследование субарахноидальной аневризмы (ISAT) нейрохирургического клипирования по сравнению с эндоваскулярной спиральной намоткой у 2143 пациентов с разрывом внутричерепных аневризм: рандомизированное исследование. Ланцет. 2002; 360: 1267–74. pmid: 12414200
35. P SL, Мискан MM, Y ZC, Zaki RA. Наращивание дозы сугаммадекса снижает риск возникновения сильного кашля: рандомизированное контрольное исследование.BMC Anesthesiol. 2017; 17: 137. pmid: 236
36. Дои М., Икеда К. Раздражение дыхательных путей, вызванное летучими анестетиками во время кратковременной ингаляции: сравнение галотана, энфлурана, изофлурана и севофлурана. Может J Anaesth. 1993; 40: 122–6. pmid: 8443850
37. Нишино Т., Андерсон Дж. В., Сант’Амброджио Г. Влияние галотана, энфлурана и изофлурана на рецепторы гортани у собак. Respir Physiol. 1993; 91: 247–60. pmid: 8469848
38. Росс А.К., Дэвис П.Дж., Уважаемый господин Г.Л., Гинзберг Б., МакГоуэн Ф.С., Стиллер Р.Д. и др.Фармакокинетика ремифентанила у детей под наркозом, перенесших плановые хирургические вмешательства или диагностические процедуры. Anesth Analg. 2001; 93: 1393–401, содержание. pmid: 11726413
39. Glass PS, Gan TJ, Howell S. Обзор фармакокинетики и фармакодинамики ремифентанила. Anesth Analg. 1999; 89: S7–14. pmid: 10511072
40. Ю Джи, Ким Джи, Квак ХД, Ли Д.К., Ким Г.В., Ли Си и др. Концентрация ремифентанила в месте действия для предотвращения кашля во время появления у пожилых пациентов, перенесших операцию на носу: сравнение со взрослыми пациентами.Clin Interv Aging. 2016; 11: 1247–52. pmid: 27672319
41. Эбихара С., Эбихара Т. Кашель у пожилых людей: новая стратегия предотвращения аспирационной пневмонии. Pulm Pharmacol Ther. 2011; 24: 318–23. pmid: 20937403
42. Kern SE, Xie G, White JL, Egan TD. Поверхностный анализ фармакодинамического взаимодействия пропофола и ремифентанила у добровольцев. Анестезиология. 2004; 100: 1373–81. pmid: 15166554

Site Effect — обзор

Полная модель

Наконец, мы подгоняем полную модель со случайными эффектами сайта, общим линейным временным трендом, эффектами случайного наблюдателя, эффектами случайного года и фиксированным эффектом наблюдателя первого года.Основываясь на оценках в предыдущей модели, мы в достаточной степени ограничиваем стандартные отклонения случайных эффектов (т.е. указываем меньший диапазон для равномерных априорных распределений), чтобы WinBUGS не легко потерял численно. Также увеличиваем длину цепочки.

# Укажите модель на языке ОШИБОК

раковина («GLMM5.txt»)

cat («

модель {

# Priors

mu ~ dnorm (0, 0,01) # Общий перехват

beta1 ~ dnorm (0, 0.01) # Общая тенденция

beta2 ~ dnorm (0, 0,01) # Эффект наблюдателя за первый год

для (j in 1: nsite) {

alpha [j] ~ dnorm (0, tau.alpha) # Случайный сайт эффекты

}

tau.alpha <- 1 / (sd.alpha * sd.alpha)

sd.alpha ~ dunif (0, 3)

for (i in 1: nyear) {

eps [i ] ~ dnorm (0, tau.eps) # Эффекты случайного года

}

tau.eps <- 1 / (sd.eps * sd.eps)

sd.eps ~ dunif (0, 1)

для (k в 1: nobs) {

гамма [k] ~ dnorm (0, тау.gamma) # Случайные эффекты наблюдателя

}

tau.gamma <- 1 / (sd.gamma * sd.gamma)

sd.gamma ~ dunif (0, 1)

# Likelihood

for (i через 1: nyear) {

для (j in 1: nsite) {

C [i, j] ~ dpois (lambda [i, j])

lambda [i, j] <- exp (log.lambda [i, j])

log.lambda [i, j] <- mu + beta1 * год [i] + beta2 * first [i, j] + alpha [j] + gamma [newobs [i, j]] + eps [i]

} #j

} #i

}

«, fill = TRUE)

ink ()

# Bundle data

win.data <- list (C = t (C), nsite = nrow (C), nyear = ncol (C), nobs = 272, newobs = t (newobs), first = t (first), year = ((1: 9) -5) / 4)

# Начальные значения

inits <- function () list (mu = runif (1, 0, 4), beta1 = runif (1, −1, 1), beta2 = runif (1, −1, 1), alpha = runif (235, −1, 1), gamma = runif (272, −1, 1), eps = runif (9, −1, 1))

# Контролируемые параметры

params <- c («mu», «beta1», «beta2», «alpha», «gamma», «eps», «sd.alpha», «sd.gamma "," sd.eps ")

# Настройки MCMC

ni <- 12000

nt <- 6

nb <- 6000

nc <- 3

# Вызов WinBUGS из R (BRT 11 мин)

out7 <- ошибки (win.data, inits, params, "GLMM5.txt", n.chains = nc, n.thin = nt, n.iter = ni, n.burnin = nb, debug = TRUE, bugs.directory = bugs.dir, working.directory = getwd ())

# Суммируем последующие данные

print (out7, dig = 2)

mean sd 2.5% 25% 50% 75% 97,5% Rhat n.eff

mu 2,08 0,10 1,87 2,01 2,07 2,14 2,27 1,02 570

beta1 0,02 0,09 -0,16 -0,04 0,01 0,07 0,24 1,04 3000

beta2 0,02 0,02 -0,02 0,01 0,02 0,04 0,07 1,00 3000

альфа [1] -2,43 0,37 -3,18 -2,66 -2,41 -2,18 -1,75 1,00 790

альфа [2] -2,10 0,41 -2,92 -2,37 -2,08 -1,81 -1,33 1,01 210

альфа [3 ] 0,36 0,26 -0,15 0,20 0,36 0,53 0,87 1,01 400

[…]

альфа [233] 1,63 0,30 1,04 1,43 1,62 1.83 2,25 1,01 300

альфа [234] 1,55 0,20 1,17 1,41 1,54 1,69 1,94 1,04 60

альфа [235] 1,78 0,20 1,41 1,64 1,77 1,92 2,17 1,04 61

гамма [1] 0,06 0,25 -0,44 -0,10 0,06 0,23 0,58 1,00 3000

гамма [2] −0,01 0,34 −0,70 −0,24 −0,02 0,22 0,65 1,00 610

гамма [3] −0,50 0,27 −1,05 −0,68 −0,50 −0,32 0,00 1,00 1800

[…]

гамма [270 ] -0,57 0,28 -1,15 -0,75 -0,56 -0,38 -0,03 1,00 1600

гамма [271] 0,02 0,23 -0,44 -0,14 0.02 0,17 0,48 1,00 1300

гамма [272] −0,27 0,20 −0,66 −0,41 −0,28 −0,13 0,08 1,07 36

eps [1] 0,01 0,10 −0,19 −0,05 0,01 0,07 0,24 1,03 220

eps [2] 0,10 0,09 −0,08 0,04 0,09 0,15 0,28 1,03 130

eps [3] −0,14 0,07 −0,29 −0,18 −0,14 −0,10 0,01 1,03 75

eps [4] −0,09 0,06 −0,22 −0,13 −0,10 −0,06 0,02 1,04 55

eps [5] 0,06 0,06 -0,06 0,02 0,06 0,09 0,16 1,05 45

eps [6] 0,09 0,06 -0,04 0,06 0,09 0,13 0,21 1,06 52

eps [7] 0.21 0,08 0,05 0,16 0,21 0,25 0,35 1,06 66

eps [8] −0,16 0,09 −0,36 −0,22 −0,15 −0,10 0,02 1,06 110

eps [9] −0,07 0,11 −0,30 −0,14 −0,06 0,00 0,14 1,06 130

sd.alpha 1,31 0,07 1,18 1,26 1,30 1,35 1,45 1,00 3000

sd.gamma 0,34 0,03 0,28 0,32 0,34 0,36 0,40 1,00 640

sd.eps 0,17 0,06 0,09 0,13 0,15 0,19 0,32 1,02 130

отклонение 10687,47 1070,00 10690,00 10690,00 106 1.00 2200

Похоже, что существует большая разница в подсчетах синиц из-за различий между участками, а также из-за различий между наблюдателями.Тем не менее, мы отмечаем, что эффекты места и наблюдателя в некоторой степени смешаны, так как только от одного до нескольких наблюдателей проверяются на каждом участке и что наблюдатели не распределяются по участкам случайным образом. Существует довольно небольшая дисперсия по годам. Ни год как непрерывная ковариата (бета1), ни эффекты наблюдателя за первый год (бета2) не кажутся важными, поскольку их 95% CRI покрывает ноль с большим отрывом. Что касается последнего, мы повторяем, что эффекты наблюдателя первого года смешиваются с эффектом первого года.Для более тщательной оценки эффектов наблюдателя в первый год мы можем повторить анализ только для 2–9 лет.

На этом мы завершаем обзор различных вариантов пуассоновской GLMM. Спешим сказать, что модели в этой главе являются чисто феноменологическими и не обязательно являются лучшими моделями для подсчета животных. Например, мы не встроили какую-либо динамику численности населения: изменения от года к году не являются автокоррелированными, как можно было бы ожидать, из-за эффектов зависимости от плотности или показателей жизнедеятельности, вызывающих эти изменения.О моделях, которые включают такой дополнительный экологический реализм, см. Главы 5 и 11, главу 5, главу 11.

Network Effect

Network Effect исследует психологическое влияние использования Интернета на человечество.

Как и сам Интернет, проект фактически бесконечен, он содержит 10 000 видеоклипов, 10 000 устных предложений, новости, твиты, диаграммы, графики, списки и миллионы отдельных точек данных, представленных в классической среде визуализации данных.Чтобы увидеть и услышать все это, потребуются часы, но окно просмотра ограничено примерно семью минутами (в соответствии со средней продолжительностью жизни в стране зрителя), что вызывает состояние тревоги, вызывает страх упустить возможность и полностью расстраивает любая попытка полноты.

Видео активируют наш вуайеризм, звукозаписи соблазняют нас секретами, а данные обещают своего рода всеведение, но все это мираж — здесь не на кого смотреть, нет секретов, которые можно найти, и данные, что кажется таким важным, на самом деле абсурдно.В этом смысле проект отражает опыт просмотра веб-страниц — полный дразнящего потенциала, но в конечном итоге лишенный жизни. Мы не уходим счастливее, сытнее и мудрее, а становимся все более тревожными, рассеянными и оцепеневшими. Мы надеемся найти себя, но вместо этого забываем, кто мы, впадая в опиумный туман зависимости с каждым щелчком и касанием.

Интернет — чудесный инструмент, но слишком часто он действует на нас как наркотик.Многие из его популярных приложений, новостных веб-сайтов и социальных сетей были тщательно разработаны, чтобы вызывать зависимость и отвлекать, поэтому они могут привлекать человеческое внимание, как природный ресурс. «Продолжайте поиск, и вы откроете для себя», — вроде бы провозглашают эти сервисы, но самые глубокие истины не могут быть найдены с помощью поиска — и вы не найдете их в данных, видео или изображениях из жизни других людей.

Нам нужно время, пространство и тишина, чтобы помнить, кто мы, кем мы когда-то были и кем мы можем стать.Способ есть, и каждый из нас может его найти.

Джонатан Харрис + Грег Хохмут
августа 2015 г.

Данные

Network Effect использует данные из различных источников.

Поведение

Мы начали с выбора списка из 100 канонических человеческих форм поведения — в основном, длинного списка глаголов (есть, спать, смотреть и т. Д.). Мы пытались выбрать поведение, которое было телесным, а не церебральным (например.грамм. указывая, не думая), и которые были универсальными во времени (т.е.не зависели от какого-либо конкретного момента в истории). Имея в руках этот список, мы приступили к сбору данных для каждого из 100 вариантов поведения.

Видео

Чтобы собрать видео, мы создали платформу, позволяющую работникам Amazon Mechanical Turk находить двухсекундные примеры каждого из 100 вариантов поведения в существующих видеороликах YouTube, и создали систему для проверки их представленных материалов, пока не собрали 10 000 приемлемых видеоклипов. — 100 за каждое поведение.Мы адаптировали библиотеку FFMPEG, чтобы автоматизировать процесс обрезки и кадрирования видео, а также удвоить скорость каждого видео, сократив ее с двух секунд до одной секунды, чтобы создать безумное и более абстрактное изображение человеческой жизни. Каждому клипу присвоено название и автор, и зрители могут получить доступ к основным видео на YouTube через раздел «Кредиты» на веб-сайте. Мы заплатили каждому работнику по 0,25 доллара за каждое собранное видео, что в целом стоило 2500 долларов.

Кредиты

В разделе кредитов отображаются эскизы всех 10 000 видеоклипов YouTube, которые появляются в проекте, сгруппированные по поведению, с аннотациями к каждому видео по названию и автору.Каждая миниатюра имеет гиперссылку на полное исходное видео на YouTube.

Аудио

Для сбора аудио мы создали систему для запроса к API Twitter предложений, в которых упоминается каждое из 100 вариантов поведения, в соответствии с определенными языковыми соглашениями (например,грамм. «Я плаваю, потому что…», «Плавание — это…» и т. Д.). Мы вручную просмотрели полученные предложения, выбрав по 100 для каждого поведения. Затем мы создали систему для подачи этих предложений в Amazon Mechanical Turk, попросив рабочих читать их вслух, записывая свой голос на свой мобильный телефон, а затем отправлять полученные файлы MP3 через HTML-форму. Таким образом мы собрали 10 000 разговорных предложений — по 100 на каждое поведение. Затем мы использовали нашу библиотеку FFMPEG, чтобы объединить эти предложения в абстрактные звуковые звуковые ландшафты, напоминающие болтовню на коктейльной вечеринке (но болтовню, в которой все говорят об одном и том же).Эти многослойные аудиомонтажи сочетаются с видео, чтобы создать 100 странных и подавляющих аудиовизуальных сред.

Бренды

Чтобы собрать данные о брендах, мы создали опрос Amazon Mechanical Turk, в котором сотрудников попросили назвать пять основных брендов, которые они ассоциируют с каждым из 100 вариантов поведения.Мы провели этот опрос 100 раз для каждого поведения, отбросили бренды с менее чем двумя предположениями, а затем взяли десять лучших результатов по количеству голосов. В мире технологий такое упражнение известно как опрос «Мудрость толпы», в котором большую группу участников, не являющихся экспертами, просят угадать ответ на вопрос, на который в противном случае было бы трудно ответить. Теория мудрости толпы утверждает, что такая толпа обладает своего рода коллективным разумом, способным давать ответы, близкие к истине.

Определения

Для сбора данных определений мы написали систему, которая запрашивает у Twitter API предложения, содержащие каждое из 100 вариантов поведения, за которым сразу следует слово «is» (например, «is»).грамм. «Плавание — это…»). Таким образом, мы смогли собрать большой и постоянно растущий корпус определений для каждого поведения, взятый из твитов тысяч людей. Основываясь на местном времени каждого твита, мы смогли создать почасовую гистограмму определений, показывающую, например, определения употребления алкоголя, предлагаемые в 10 утра по сравнению с 22:00. Данные определений продолжают обновляться ежечасно.

Пол

Для сбора гендерных данных мы написали систему для запроса Ngrams в Google Книгах (корпус из миллионов оцифрованных книг — около 6% всех когда-либо напечатанных книг) для каждого из 100 моделей поведения за период 1900–2008 годов.Каждый год мы сравнивали относительную распространенность мужских местоимений (он, его, его) с женскими местоимениями (она, ее, ее) в непосредственной близости от различных форм глаголов каждого поведения (например, бегать, бегать, бегать). Таким образом, мы смогли определить гендерную разбивку для каждого из 100 моделей поведения за последнее столетие. Данные свидетельствуют о сильной женской предвзятости некоторых видов деятельности (например, вязание, магазин, плач) и сильной мужской предвзятости других (например, стрелять, потеть, блевать), а также о различных гендерных сдвигах, происходящих с течением времени.

Новости

Для сбора новостных данных мы написали систему для сканирования Новостей Google на предмет заголовков новостей, в которых упоминается любое из 100 вариантов поведения, в любое время с января 2004 года по сегодняшний день. Новости можно фильтровать по месяцам и годам с помощью интерактивной гистограммы.Таким образом, мы смогли собрать архив новостей о человеческом поведении со странными группами, такими как новости о поцелуях, указаниях и взглядах. Данные новостей продолжают обновляться ежечасно.

Люди

Чтобы собрать данные о людях, мы создали опрос Amazon Mechanical Turk, в котором работникам предлагалось угадать, сколько людей в мире выполняли каждое из 100 вариантов поведения прямо в данный момент.Мы провели этот опрос 100 раз для каждого поведения, отбросили верхние и нижние 5% предположений, а затем усреднили остальные, чтобы получить число. Таким образом, мы смогли сделать разумное предположение об относительной распространенности каждого вида деятельности в мире в любой момент времени, используя метод, который является если не научным, то, по крайней мере, систематическим. В мире технологий такое упражнение известно как опрос «Мудрость толпы», в котором большую группу участников, не являющихся экспертами, просят угадать ответ на вопрос, на который в противном случае было бы трудно ответить.Теория мудрости толпы утверждает, что такая толпа обладает своего рода коллективным разумом, способным давать ответы, близкие к истине.

Причины

Чтобы собрать данные о причинах, мы написали систему, которая запрашивает у Twitter API предложения, содержащие каждое из 100 вариантов поведения, перед которым сразу стоит слово «I» и сразу за ним следует слово «потому что» (например,грамм. «Я плаваю, потому что …»). Таким образом, мы смогли собрать большой и постоянно растущий корпус причин для каждого поведения, взятый из твитов миллионов людей. На основе местного времени каждого твита мы смогли создать почасовую гистограмму причин, показывающую, например, причины, по которым люди «прикасаются» в полдень, а не в полночь. Данные о причинах продолжают обновляться ежечасно.

Применение

Чтобы собрать данные об использовании, мы написали систему для запроса Ngrams Google Книг (совокупность миллионов оцифрованных книг — около 6% всех когда-либо напечатанных книг) для каждого из 100 вариантов поведения за период 1900–2008 гг.Для каждого года мы подсчитывали распространенность различных форм глаголов для каждого поведения (например, бегать, бегать, бегать). Таким образом, мы смогли создать своего рода исторический фондовый рынок для человеческого поведения, показывающий взлеты и падения различных видов деятельности в течение столетия. Эти данные говорят об общем преобладании даяния, росте разговоров, улыбок, пристальных взглядов и паники, а также об уменьшении плача и письма среди многих других тенденций.

Слова

Чтобы собрать данные о словах, мы написали систему для запроса Ngrams в Google Книгах (корпус из миллионов оцифрованных книг — около 6% всех книг, когда-либо напечатанных) для каждого из 100 вариантов поведения за период 1900–2008 годов, включая различные формы глаголов каждого поведения. (е.грамм. беги, беги, беги). Для каждого поведения мы подсчитали общую распространенность различных соседних слов, сгруппированных по частям речи (то есть существительным, глаголам, прилагательным, наречиям). Таким образом, мы смогли построить статистический лингвистический ландшафт для каждого поведения. Например, данные говорят о том, что мы в основном сражаемся с войнами, сражениями, побуждениями и слезами, и что способы, которыми мы сражаемся, часто бывают храбрыми, отчаянными, мужественными и одинокими.

Время

Чтобы вычислить ограничение по времени для каждого зрителя, мы написали систему, позволяющую приблизительно определить страну их происхождения на основе их IP-адреса, а затем использовали базу данных ожидаемой продолжительности жизни, чтобы найти среднюю продолжительность жизни людей, живущих в этой конкретной стране.Затем мы переводим годы в минуты (например, 79,5 лет = 7,95 минут = 7:57), чтобы определить, сколько времени каждому зрителю придется изучать проект, прежде чем он будет заблокирован на двадцать четыре часа. Ограничение по времени предназначено для того, чтобы вызвать чувство паники и беспокойства, соответствующее ощущениям самой Интернет-культуры.

Болтовня

Если при просмотре видеоклипов с определенным поведением зритель нажимает и удерживает кнопку мыши, появляется движение «Болтовня» со словами «ЕЩЕ БОЛЬШЕ.Повторяющиеся нажатия мыши приводят к добавлению дополнительных БОЛЕЕ в последовательность, в конечном итоге обгоняя экран потенциально бесконечным количеством БОЛЕЕ.

Эпилог

Когда время зрителя истекает, проект становится недоступным на двадцать четыре часа, его заменяет короткое заявление Карла Юнга, наложенное на простое видео облаков с YouTube.

Икона

Значок браузера Network Effect — так называемый «значок» — изображает анонимный аватар, не имеющий возраста и пола. Он был разработан Ллойдом Хамфрисом для The Noun Project и называется просто «Пользователь».»

Фильтры и эффекты — Awwwards

Фильтры и эффекты — Awwwards Куратор

Собрать
видео
Собрать
видео
Собрать
видео
Собрать
видео
Собрать
видео
Собрать
видео
Собрать
видео
Собрать
видео
Собрать
видео
Собрать
Собрать
видео
Собрать
видео
Собрать
видео
Собрать
видео
Собрать
видео
Собрать
видео
Собрать
видео
Собрать
видео
Собрать
видео
Собрать
видео
Собрать
Собрать
видео
Собрать
видео
Собрать
видео
Собрать
видео
Собрать
видео
Собрать
видео
Собрать
видео
Собрать
видео
Собрать
видео
Собрать
видео

Оценка влияния информации о почве для конкретных участков на выбор фермерами ресурсов и взаимосвязь между бедностью и качеством почвы в Танзании

Плохое качество почвы и связанная с этим низкая урожайность сельскохозяйственных культур связаны с повсеместными уровнями бедности и недоедания, охватившими большую часть Африки.Одна из проблем заключается в том, что фермеры, особенно мелкие фермеры, не знают о состоянии своих почв. Несмотря на значительные различия в почве между фермерами и полями, правительства обычно устанавливают единую рекомендацию по внесению удобрений для региона или страны. В то время как единообразные рекомендации могут повысить урожайность до определенного предела, получение более высоких урожаев потребует целевого подхода, позволяющего эффективно использовать экологические и экономические ресурсы.

Обзор проекта

Свинец PI : Шерил Палм, Колумбийский университет

Партнеры : Мэрилендский университет, Иллинойский университет в Урбана-Шампейн, Сельскохозяйственный университет Сокойна

Хронология : 2014-2017

Финансирование : 768 037 долл. США

Регион : Морогоро, Танзания

Ключевые инновации : Набор для диагностики почвы на месте (SoilDoc)

Товар : Различный

В странах Африки к югу от Сахары лаборатории, которые проводят испытания почвы и дают рекомендации, отсутствуют, а их затраты недоступны для большинства фермеров в регионе.Без такой информации о почвах невозможно дать рекомендации, специфичные для фермерских почв и условий выращивания. Учитывая, что качество почвы, как было показано, имеет обратную зависимость от благосостояния фермера, диагнозы и рекомендации для конкретных участков могут оказаться особенно полезными для более бедных фермеров.

Краткое описание проекта

Исследование, проводимое при поддержке Лаборатории инноваций «Кормим будущее» для активов и доступа к рынкам, позволит проверить, помогает ли более подробная информация о качестве почвы фермерам более эффективно применять ресурсы и повышать урожайность.В рамках проекта будет использоваться рандомизированное контрольное испытание для оценки того, как эта информация влияет на решения о вводе производственных ресурсов, урожайность и благосостояние фермерских домохозяйств в районе Морогоро в Танзании.

Программа исследования включает четыре основные задачи:

Первый — определить, как информация о почве для конкретного участка влияет на решения фермеров о вводимых ресурсах и урожайности по сравнению с информацией, полученной через традиционные службы распространения знаний.
Второй — внимательно изучить связь между качеством почвы, бедностью и решениями о затратах. SoilDoc — портативный комплект для тестирования почвы на ферме, который предоставляет экономически эффективные, индивидуальные для фермера рекомендации по управлению почвой и урожаем — предоставляет уникальную возможность эмпирически проверить эти взаимосвязи.
Третий — определить, ограничиваются ли решения фермера относительно затрат доступа к наличным деньгам и кредитам.
Поскольку SoilDoc уже заинтересовал несколько министерств сельского хозяйства в Африке, четвертая цель — распространить результаты среди других заинтересованных правительств, практиков и основных заинтересованных сторон, где уже начались обсуждения по развертыванию SoilDoc.

Ожидаемые воздействия

В этом исследовании выясняется, почему фермеры не могут использовать информацию о качестве почвы для увеличения производственных инвестиций.

Эффект сайт: 30 отличных веб-сайтов с примерами использования параллакс-скроллинга

Какой эффект даёт продвижение сайтов?

Mass Effect издание Legendary — Официальный сайт EA

эффект Зейгарник, или как открытия профессоров психологии помогают доводить пользователей до цели на сайте — Дизайн на vc.ru

Вакансии компании ЛЕД-Эффект — работа в Москве, Тюмени, Самаре, Нижнем Новгороде

Рекламное агентство «Эффект» Москва, рекламно производственная компания

Что можно заказать у нас?

Почему стоит обратиться в «РПК Эффект»?

Медицинский центр на ст. Новослободская, Цветной бульвар, Достоевская

Специалисты многопрофильного медцентра

Оснащение клиники на Достоевской

Как попасть в медцентр на Цветном бульваре

Ученые ИТМО обнаружили новый физический эффект

Effect site: кому это нужно? | BJA: Британский журнал анестезии

Список литературы

Использование времени максимального эффекта для сочетания фармакокинетики и фармакодинамики | Анестезиология

Abstract

Введение

Методы

Пациенты

Протокол анестезии

Определение дозы ремифентанила и ослепление

Статистический анализ

Результаты

Обсуждение

Выводы

Список литературы

Site Effect — обзор

Полная модель

Network Effect

Network Effect исследует психологическое влияние использования Интернета на человечество.

Данные

Поведение

Видео

Кредиты

Аудио

Бренды

Определения

Пол

Новости

Люди

Причины

Применение

Слова

Время

Болтовня

Эпилог

Икона

Фильтры и эффекты — Awwwards

Оценка влияния информации о почве для конкретных участков на выбор фермерами ресурсов и взаимосвязь между бедностью и качеством почвы в Танзании

Обзор проекта

Краткое описание проекта

Ожидаемые воздействия

Добавить комментарий Отменить ответ